ENB003 Più Pembrolizumab Fase 1b/2a nei Tumori Solidi

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione rilevanti per il loro tipo di tumore per poter partecipare allo studio:

Melanoma maligno

1. Diagnosi istopatologicamente confermata di melanoma maligno avanzato, non resecabile o metastatico.

2. I soggetti devono essere progrediti con il trattamento con un anticorpo monoclonale (mAb) anti-PD1/Ligand 1 (L1) somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. La progressione del trattamento PD-1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

   1. Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1 approvato.
   2. Ha dimostrato la progressione della malattia (PD) dopo PD-1/L1 come definito da RECIST versione 1.1. L'evidenza iniziale di PD deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di quattro settimane dalla data della prima PD documentata, in assenza di rapida progressione clinica.1
   3. La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1.1

   io. Questa determinazione è fatta dall'investigatore. Una volta confermato il PD, la data iniziale della documentazione PD sarà considerata la data del PD.

   Tumore del pancreas

3. Adenocarcinoma pancreatico metastatico non resecabile istologicamente confermato (precedentemente ottenuto da biopsia), anche con neoplasia mucinosa papillare intraduttale.
4. Soggetti con uno o più trattamenti precedenti per il cancro al pancreas.

5. Se i soggetti hanno un fenotipo con alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o deficit di riparazione del mismatch (dMMR), devono essere stati precedentemente trattati con anti-PD1 e devono aver dimostrato PD o stabilizzazione della malattia.

   Cancro ovarico

6. Diagnosi istologicamente provata di carcinoma ovarico sieroso di alto grado, endometroide di alto grado o a cellule chiare, tuba di Falloppio o carcinoma peritoneale primario.

7. Malattia resistente al platino ricorrente, definita come malattia di Parkinson entro 6 mesi (182 giorni) dall'ultima ricezione di chemioterapia a base di platino OPPURE da più di 6 mesi dal completamento della chemioterapia a base di platino più recente, ma non idonea per un'ulteriore terapia a base di platino.

   Sarcoma

8. Diagnosi istologicamente confermata di leiomiosarcoma, liposarcoma scarsamente differenziato o dedifferenziato, sarcoma pleomorfo indifferenziato, istiocitoma a fibre maligne, sarcoma sinoviale, sarcoma di Ewing, osteosarcoma o condrosarcoma dedifferenziato o mesenchimale.
9. Tutti i casi dovrebbero essere classificati istologicamente come di grado intermedio o alto. Per i sarcomi dei tessuti molli, ciò corrisponderebbe al grado 2 o 3 secondo il sistema di classificazione FNCLCC (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer).
10. Malattia localmente avanzata/non resecabile o metastatica non suscettibile di resezione chirurgica curativa.
11. Ricezione di almeno 1 linea sistemica di terapia per malattia avanzata. Per i soggetti con diagnosi di malattie per le quali non esiste una terapia standard (es. condrosarcoma dedifferenziato), questo requisito è soppresso.

12. I soggetti possono aver ricevuto fino a 3 precedenti linee di terapia sistemica antitumorale per malattia avanzata. La terapia sistemica somministrata con intento neoadiuvante o adiuvante non è considerata una terapia per la malattia avanzata.

    Tutti gli argomenti

13. Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo.
14. Avere ≥18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
15. Per i soggetti con tipi di tumore diversi dal melanoma maligno, carcinoma ovarico o carcinoma pancreatico con tumori solidi avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente che hanno PD dopo il trattamento con almeno 1 terapia disponibile per la malattia metastatica che è noto conferire beneficio clinico o sono intolleranti al trattamento o rifiutare il trattamento standard.
16. Per la fase di incremento della dose (Parte A), i vasi tumorali, lo stroma e/o le cellule tumorali sono marcatori positivi per ETBR, come determinato mediante colorazione IHC >25%. I soggetti che non soddisfano questo criterio possono essere arruolati nella fase di espansione della dose (Parte B).
17. Ha un'aspettativa di vita di > 3 mesi.
18. Tutti i soggetti devono disporre di un campione di biopsia del tessuto tumorale archiviato ottenuto entro 24 mesi dallo screening idoneo per l'esecuzione di analisi IHC e biomarcatori.
19. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

20. Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    UN. Non una donna in età fertile (WOCBP), dove una WOCBP è definita come: i. Non chirurgicamente sterile, ad es. legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa, o ii. Non post-menopausa, definita come amenorrea da ≥ 2 anni senza una causa medica alternativa.

    Nota: le donne con amenorrea da < 2 anni e che non sono sterili chirurgicamente, ad esempio legatura delle tube, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa, saranno considerate non potenzialmente riproduttive solo se hanno un valore documentato dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nella postmenopausa allineare.

    B. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva dalla data del consenso informato e per almeno 150 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

21. Un soggetto di sesso maschile deve accettare di utilizzare la contraccezione dalla data del consenso informato e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio E deve astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
22. Ha una malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata mediante TAC o risonanza magnetica. La misurazione minima deve essere ≥10 mm come valutato dallo sperimentatore. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
23. Ha una funzione organica adeguata, come definito nella tabella sottostante. I campioni devono essere raccolti entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

Sistema Valore di laboratorio Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL o ≥1500/mm3 Piastrine ≥100.000/µL o ≥100.000/mm3 Emoglobina ≥90,0 g/L o ≥5,6 mmol/L1 Renale Creatinina OR Misurata o calcolata2 creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​×ULN O ≥30 mL/min per soggetti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale Bilirubina totale epatica ≤1,5 ​​×ULN O bilirubina diretta ≤ULN per soggetti con livelli di bilirubina >1,5 × ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche)

Coagulazione Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante a condizione che PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti ALT (SGPT) = alanina aminotransferasi (transaminasi sierica glutammico piruvica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferasi (transaminasi sierica glutammica ossalacetica); GFR = velocità di filtrazione glomerulare; ULN = limite superiore della norma.

1 I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane.

1. 2 La clearance della creatinina (CrCl) sarà calcolata dal laboratorio centrale utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault.

24. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

I soggetti saranno esclusi se soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione:

Esclusione della gravidanza

1. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo (ad es. entro 72 ore) prima del trattamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero negativo.

2. Allatta al seno o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, dalla data del consenso informato fino a 150 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio per le femmine e 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio per i maschi .

   Terapia precedente/concomitante

3. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX 40, CD137 ) ed è stato interrotto da tale trattamento a causa di un evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado 3 o superiore.

4. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima del trattamento.

   Nota: i soggetti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a gravità ≤ Grado 1 o al basale. I soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei a discrezione dello sperimentatore.

   Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento chirurgico prima di iniziare il trattamento in studio, come determinato dallo sperimentatore.

5. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non necessitano attualmente di corticosteroidi e non hanno mai avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC).

6. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

   Esperienza di studio clinico precedente/concorrente

7. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

   Nota: i soggetti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare a condizione che siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

   Valutazioni diagnostiche

8. Intervallo QT medio corretto da Fridericia (QTcF) >460 msec per i maschi e QTcF >480 msec per le femmine misurato mediante elettrocardiogramma (ECG) allo screening.
9. Una storia familiare di sindrome del QT lungo congenita, sindrome di Brugada o morte cardiaca improvvisa inspiegabile.
10. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

11. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni.

    Nota: non sono esclusi i soggetti con carcinoma basocellulare della pelle, SCC della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa.

12. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
13. Ha grave ipersensibilità (≥ Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
14. Ha una grave ipersensibilità (≥ Grado 3) a ENB-003 e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti
15. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
16. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
17. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
18. Soggetti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto e/o storia di infezione da epatite B o C o noti per essere positivi per l'antigene dell'epatite B (HBcAb) o per l'anticorpo dell'epatite C (HCab).
19. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare , ad avviso del Sperimentatore curante.
20. Ha un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del soggetto di cooperare con i requisiti dello studio.
21. Storia di infarto del miocardio ≤ 6 mesi prima dello screening o insufficienza cardiaca congestizia che richiede l'uso di una terapia di mantenimento in corso per aritmie ventricolari pericolose per la vita.
22. Ha una storia di ipertensione arteriosa polmonare o ipertensione nefrovascolare

Altre esclusioni 23. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico. 24. Ha partecipato in precedenza a questo protocollo [ENB-003-101 (MK3475-951)] ovvero un soggetto precedentemente iscritto alla Parte A non può partecipare alla Parte B.

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