ENB003 Plus Pembrolizumab Fase 1b/2a in solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten voldoen aan alle volgende inclusiecriteria die relevant zijn voor hun tumortype om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

Kwaadaardig melanoom

1. Histopathologisch bevestigde diagnose van gevorderd, inoperabel of gemetastaseerd kwaadaardig melanoom.

2. Proefpersonen moeten progressie hebben gemaakt tijdens behandeling met een anti-PD1/Ligand 1 (L1) monoklonaal antilichaam (mAb), toegediend als monotherapie, of in combinatie met andere checkpoint-remmers of andere therapieën. De progressie van de behandeling met PD-1 wordt bepaald door aan alle volgende criteria te voldoen:

   1. Minstens 2 doses van een goedgekeurd anti-PD-1/L1-mAb heeft gekregen.
   2. Heeft ziekteprogressie (PD) aangetoond na PD-1/L1 zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1. Het eerste bewijs van PD moet worden bevestigd door een tweede beoordeling, niet minder dan vier weken na de datum van de eerste gedocumenteerde PD, bij afwezigheid van snelle klinische progressie.1
   3. Progressieve ziekte is gedocumenteerd binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD-1/L1 mAb.1

   i. Deze vaststelling wordt gedaan door de onderzoeker. Zodra PD is bevestigd, wordt de oorspronkelijke datum van PD-documentatie beschouwd als de datum van PD.

   Alvleesklierkanker

3. Histologisch bevestigd (eerder verkregen biopsie) metastatisch niet-reseceerbaar adenocarcinoom van de alvleesklier, inclusief met intraductaal papillair mucineus neoplasma.
4. Proefpersonen met een of meer eerdere behandelingen voor hun alvleesklierkanker.

5. Als proefpersonen een hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H) of mismatch-repair-deficiëntie (dMMR) fenotype hebben, moeten ze eerder zijn behandeld met anti-PD1 en PD of ziektestabilisatie hebben aangetoond.

   Eierstokkanker

6. Histologisch bewezen diagnose van hooggradig sereus, hooggradig endometroïde of heldercellig ovariumcarcinoom, eileider of primair peritoneaal carcinoom.

7. Terugkerende platina-resistente ziekte, gedefinieerd als PD binnen 6 maanden (182 dagen) na de laatste ontvangst van op platina gebaseerde chemotherapie OF meer dan 6 maanden na voltooiing van de meest recente op platina gebaseerde chemotherapie, maar niet geschikt voor verdere platina-therapie.

   Sarcoom

8. Histologisch bevestigde diagnose van leiomyosarcoom, slecht gedifferentieerd of gededifferentieerd liposarcoom, ongedifferentieerd pleomorf sarcoom, histiocytoom van kwaadaardige vezels, synoviaal sarcoom, Ewing-sarcoom, osteosarcoom of gededifferentieerd of mesenchymaal chondrosarcoom.
9. Alle gevallen moeten histologisch worden geclassificeerd als intermediair of hooggradig. Voor wekedelensarcomen zou dit overeenkomen met graad 2 of 3 volgens het beoordelingssysteem van de FNCLCC (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer).
10. Lokaal gevorderde/inoperabele of gemetastaseerde ziekte die niet vatbaar is voor curatieve chirurgische resectie.
11. Ontvangst van ten minste 1 systemische therapielijn voor gevorderde ziekte. Voor personen met de diagnose ziekten waarvoor geen standaardtherapie bestaat (bijv. gededifferentieerd chondrosarcoom), wordt van deze vereiste afgezien.

12. Proefpersonen kunnen tot 3 eerdere lijnen van systemische antikankertherapie hebben gekregen voor gevorderde ziekte. Systemische therapie toegediend met neoadjuvante of adjuvante bedoeling wordt niet beschouwd als een therapie voor gevorderde ziekte.

    Alle onderwerpen

13. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het proces.
14. ≥18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
15. Voor proefpersonen met andere tumortypen dan maligne melanoom, eierstokkanker of alvleesklierkanker met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren die PD hebben na behandeling met ten minste 1 beschikbare therapie voor gemetastaseerde ziekte waarvan bekend is dat deze klinisch voordeel oplevert, of die intolerant zijn behandeling of weigering van standaardbehandeling.
16. Voor de dosis-escalatiefase (Deel A) zijn tumorvasculatuur, stroma en/of tumorcellen markerpositief voor ETBR, zoals bepaald door IHC-kleuring >25%. Proefpersonen die niet aan dit criterium voldoen, kunnen worden ingeschreven in de dosisexpansiefase (deel B).
17. Heeft een levensverwachting van >3 maanden.
18. Alle proefpersonen moeten binnen 24 maanden na screening een gearchiveerd tumorweefselbiopsiemonster hebben dat geschikt is voor het uitvoeren van IHC- en biomarkeranalyses.
19. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1.

20. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    A. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), waarbij een WOCBP wordt gedefinieerd als: i. Niet chirurgisch steriel, d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie, of ii. Niet postmenopauzaal, gedefinieerd als amenorroe gedurende ≥ 2 jaar zonder alternatieve medische oorzaak.

    Opmerking: Vrouwen met amenorroe gedurende < 2 jaar en die niet chirurgisch steriel zijn, d.w.z. afbinden van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie, worden alleen als niet-vruchtbaar beschouwd als ze een gedocumenteerde waarde van follikelstimulerend hormoon (FSH) hebben in de postmenopauzale periode. bereik.

    B. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie te volgen vanaf de datum van geïnformeerde toestemming en gedurende ten minste 150 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

21. Een mannelijke proefpersoon moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken vanaf de datum van geïnformeerde toestemming en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling EN moet gedurende deze periode afzien van het doneren van sperma.
22. Heeft meetbare ziekte volgens RECIST versie 1.1, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten met CT-scan of MRI. Minimale afmeting moet ≥10 mm zijn, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
23. Heeft een adequate orgaanfunctie, zoals gedefinieerd in onderstaande tabel. Specimens moeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden afgenomen.

Systeem Laboratoriumwaarde Hematologisch Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/µL of ≥1500/mm3 Bloedplaatjes ≥100 000/µL of ≥100 000/mm3 Hemoglobine ≥90,0 g/L of ≥5,6 mmol/L1 Niercreatinine OF Gemeten of berekend2 creatinine klaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 ​​×ULN OF ≥30 ml/min voor proefpersonen met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN Hepatisch totaal bilirubine ≤1,5 ​​×ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor proefpersonen met totaal bilirubinewaarden >1,5 × ULN ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN voor personen met levermetastasen)

Coagulatie Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, mits PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt ALAT (SGPT) = alanineaminotransferase (serum glutaminezuur pyrodruivenzuurtransaminase); AST (SGOT) = aspartaataminotransferase (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase); GFR = glomerulaire filtratiesnelheid; ULN = bovengrens van normaal.

1 Aan de criteria moet worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met verpakte rode bloedcellen (pRBC) in de afgelopen 2 weken.

1. 2 De creatinineklaring (CrCl) wordt door het centrale laboratorium berekend aan de hand van de Cockcroft-Gault-vergelijking.

24. In staat om protocolvereisten te begrijpen en na te leven.

Uitsluitingscriteria:

Onderwerpen worden uitgesloten als ze voldoen aan een van de volgende uitsluitingscriteria:

Zwangerschapsuitsluiting

1. Een WOCBP die een positieve urinezwangerschapstest heeft (bijv. binnen 72 uur) voorafgaand aan de behandeling. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een negatieve serumzwangerschapstest vereist.

2. Geeft borstvoeding of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek, vanaf de dag van geïnformeerde toestemming tot 150 dagen na de laatste dosis onderzoeksbehandeling voor vrouwen, en 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksbehandeling voor mannen .

   Voorafgaande/gelijktijdige therapie

3. Eerdere therapie heeft gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel dat gericht is op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137 ) en werd gestopt met die behandeling vanwege een graad 3 of hoger immuungerelateerde bijwerking (irAE).

4. Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling eerdere systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen.

   Opmerking: Proefpersonen moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 ernst of basislijn. Proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen naar goeddunken van de onderzoeker.

   Opmerking: Als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de operatie voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, zoals bepaald door de onderzoeker.

5. Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Proefpersonen moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, momenteel geen corticosteroïden nodig hebben en nooit stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) bij een ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS).

6. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

   Eerdere/gelijktijdige klinische studie-ervaring

7. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   Opmerking: proefpersonen die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen op voorwaarde dat het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.

   Diagnostische beoordelingen

8. Gemiddeld Fridericia-gecorrigeerd QT-interval (QTcF) > 460 msec voor mannen en QTcF > 480 msec voor vrouwen zoals gemeten met een elektrocardiogram (ECG) bij screening.
9. Een familiegeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom, Brugada-syndroom of onverklaarbare plotselinge hartdood.
10. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdentherapie (in doses van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

11. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar.

    Opmerking: proefpersonen met basaalcelcarcinoom van de huid, SCC van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.

12. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens onderzoeksscreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
13. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥ Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
14. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥ Graad 3) voor ENB-003 en/of een van zijn hulpstoffen
15. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
16. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
17. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
18. Proefpersonen met bekend humaan immunodeficiëntievirus (hiv) en/of een voorgeschiedenis van hepatitis B- of C-infecties of waarvan bekend is dat ze positief zijn voor hepatitis B-antigeen (HBcAb) of hepatitis C-antilichaam (HCab).
19. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen , naar het oordeel van de behandelend Onderzoeker.
20. Heeft een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die het vermogen van de proefpersoon om mee te werken aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.
21. Voorgeschiedenis van myocardinfarct ≤ 6 maanden voorafgaand aan de screening, of congestief hartfalen waarvoor voortdurende onderhoudstherapie nodig is voor levensbedreigende ventriculaire aritmieën.
22. Heeft een voorgeschiedenis van pulmonale arteriële hypertensie of renovasculaire hypertensie

Andere uitsluitingen 23. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad. 24. Heeft eerder deelgenomen aan dit protocol [ENB-003-101 (MK3475-951)], d.w.z. een proefpersoon die eerder is ingeschreven in Deel A kan niet deelnemen aan Deel B.

-