ENB003 Plus Pembrolizumab 1b/2a fázis szilárd daganatokban

Bevételi kritériumok:

• A vizsgálatban való részvételhez az alanyoknak teljesíteniük kell a tumortípusukra vonatkozó összes alábbi felvételi kritériumot:

Rosszindulatú melanoma

1. Előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus rosszindulatú melanoma kórszövettanilag igazolt diagnózisa.

2. Az alanyoknak előrehaladottnak kell lenniük az anti-PD1/Ligand 1 (L1) monoklonális antitesttel (mAb) monoterápiaként vagy más ellenőrzőpont-inhibitorokkal vagy más terápiákkal kombinálva. A PD-1 kezelés progresszióját az alábbi kritériumok mindegyikének teljesítése határozza meg:

   1. Legalább 2 adag jóváhagyott anti-PD-1/L1 mAb-t kapott.
   2. A RECIST 1.1-es verziójában meghatározott PD-1/L1 után betegség progresszióját (PD) mutatta ki. A PD kezdeti bizonyítékát gyors klinikai progresszió hiányában legalább négy héttel az első dokumentált PD időpontjától számított második értékeléssel kell megerősíteni.
   3. Progresszív betegséget dokumentáltak az anti-PD-1/L1 mAb utolsó adagját követő 12 héten belül.1

   én. Ezt a döntést a vizsgáló hozza meg. A PD megerősítését követően a PD dokumentáció kezdeti dátuma a PD dátuma.

   Hasnyálmirigyrák

3. Szövettanilag igazolt (korábban biopsziával kapott) metasztatikus, nem reszekálható hasnyálmirigy-adenocarcinoma, beleértve az intraductalis papilláris mucinosus daganatot is.
4. Egy vagy több előzetes kezelésben részesült alanyok hasnyálmirigyrákja miatt.

5. Ha az alanyok magas mikroszatellit-instabilitás (MSI-H) vagy mismatch-repair deficiency (dMMR) fenotípusúak, előzetesen anti-PD1-kezelésben kell részesülniük, és PD-t vagy betegségstabilizációt kell mutatniuk.

   Petefészekrák

6. Magas fokú savós, magas fokú endometrioid vagy tiszta sejtes petefészekrák, petevezeték vagy primer peritoneális karcinóma szövettanilag igazolt diagnózisa.

7. Ismétlődő platina-rezisztens betegség, amelyet PD-ként határoznak meg a platinaalapú kemoterápia utolsó kézhezvételétől számított 6 hónapon belül (182 napon belül), VAGY a legutóbbi platinaalapú kemoterápia befejezését követő 6 hónapon belül, de nem alkalmas további platinaterápiára.

   szarkóma

8. Leiomyosarcoma, rosszul differenciált vagy dedifferenciált liposarcoma, differenciálatlan pleomorf szarkóma, rosszindulatú rostok hisztiocitoma, szinoviális szarkóma, Ewing-szarkóma, osteosarcoma vagy dedifferenciált vagy mesenchymalis chondrosarcoma szövettanilag igazolt diagnózisa.
9. Minden esetet szövettanilag közepes vagy magas fokozatúként kell besorolni. Lágyszöveti szarkómák esetén ez az FNCLCC (Fédération Nationale des Centers de Lutte Contre le Cancer) osztályozási rendszere szerint a 2. vagy 3. fokozatnak felel meg.
10. Lokálisan előrehaladott/nem reszekálható vagy metasztatikus betegség, amely nem alkalmas gyógyító sebészeti reszekcióra.
11. Legalább 1 szisztémás terápia átvétele előrehaladott betegség esetén. Olyan betegeknél, akiknél olyan betegségeket diagnosztizáltak, amelyekre nem létezik standard terápia (pl. dedifferenciált chondrosarcoma), ettől a követelménytől eltekintenek.

12. Előfordulhat, hogy az alanyok legfeljebb 3 korábbi szisztémás rákellenes terápiát kaptak előrehaladott betegségük miatt. A neoadjuváns vagy adjuváns szándékkal alkalmazott szisztémás terápia nem tekinthető előrehaladott betegség terápiájának.

    Minden alany

13. Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz.
14. Legyen legalább 18 éves a beleegyezés aláírásának napján.
15. A rosszindulatú melanómától, petefészekráktól vagy hasnyálmirigyráktól eltérő daganattípusban szenvedő, szövettani vagy citológiailag igazolt, előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumorral rendelkező alanyok esetében, akiknek PD-ben szenvednek a metasztatikus betegség legalább 1 elérhető terápiájával végzett kezelést követően, amelyről ismert, hogy klinikai előnyökkel jár, vagy intoleránsak. kezelésre, vagy megtagadja a szokásos kezelést.
16. A dózis-eszkalációs fázisban (A rész) a tumor érrendszere, a sztróma és/vagy a tumorsejtek marker-pozitívak az ETBR-re, amint azt IHC-festéssel >25%-nál határoztuk meg. Azokat az alanyokat, akik nem felelnek meg ennek a kritériumnak, be lehet vonni a dóziskiterjesztési fázisba (B. rész).
17. Várható élettartama >3 hónap.
18. Minden alanynak rendelkeznie kell egy archivált tumorszövet biopsziás mintával, amelyet a szűrést követő 24 hónapon belül vettek, és amely alkalmas IHC és biomarker elemzések elvégzésére.
19. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.

20. Egy női alany akkor vehet részt a részvételen, ha nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

    a. Nem fogamzóképes nő (WOCBP), ahol a WOCBP meghatározása a következőképpen történik: i. Sebészetileg nem steril, azaz kétoldali petevezeték lekötés, kétoldali peteeltávolítás vagy teljes méheltávolítás, vagy ii. Nem posztmenopauzás, ≥ 2 évig tartó amenorrhoeaként definiálva alternatív orvosi ok nélkül.

    Megjegyzés: A 2 évnél fiatalabb amenorrhoeában szenvedő nők, akik műtétileg nem sterilek, azaz petevezeték lekötésen, kétoldali petefészek-eltávolításon vagy teljes méheltávolításon esett át, csak akkor tekinthetők reproduktív potenciállal nem rendelkezőknek, ha dokumentált tüszőstimuláló hormon (FSH) értékkel rendelkeznek a posztmenopauzában hatótávolság.

    b. Olyan WOCBP, aki vállalja, hogy a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatást a tájékozott beleegyezés napjától és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után legalább 150 napig követi.

21. A férfi alanynak bele kell egyeznie a fogamzásgátlás használatába a tájékozott beleegyezés napjától kezdődően, és legalább 120 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, ÉS tartózkodnia kell a sperma adományozásától ebben az időszakban.
22. Mérhető betegsége van a RECIST 1.1-es verziója szerint, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely CT-vizsgálattal vagy MRI-vel pontosan mérhető. A minimális mérési értéknek ≥10 mm-nek kell lennie a vizsgáló értékelése szerint. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
23. Megfelelő szervi funkcióval rendelkezik, az alábbi táblázatban meghatározottak szerint. A mintákat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 napon belül kell begyűjteni.

Rendszer Laboratóriumi Érték Hematológiai Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/µL vagy ≥1500/mm3 Thrombocyta ≥100 000/µL vagy ≥100 000/mm3 Hemoglobin ≥90,0 g/mml/mól vagy ≥ kreatin/5. kreatinin clearance (a GFR a kreatinin vagy a CrCl helyett is használható) ≤1,5 ​​× ULN VAGY ≥30 ml/perc azoknál a személyeknél, akiknél a kreatininszint >1,5 × az intézményi ULN Máj Teljes bilirubin ≤1,5 ​​× ULN VAGY direkt bilirubin ≤ULN esetén bilirubinszint > 1,5 × ULN AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN májmetasztázisos alanyoknál)

Alvadás Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, feltéve, hogy a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van. ALT (SGPT) = alanin aminotranszferáz (szérum glutamin piruvics transzamináz); AST (SGOT) = aszpartát aminotranszferáz (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz); GFR = glomeruláris filtrációs sebesség; ULN = a normál érték felső határa.

1 A kritériumoknak teljesülniük kell eritropoetin-függőség és csomagolt vörösvérsejt (pRBC) transzfúzió nélkül az elmúlt 2 hétben.

1. 2 A kreatinin-clearance-t (CrCl) a központi laboratórium számítja ki a Cockcroft-Gault egyenlet segítségével.

24. Képes a protokollkövetelmények megértésére és betartására.

Kizárási kritériumok:

Az alanyok kizárásra kerülnek, ha megfelelnek az alábbi kizárási feltételek valamelyikének:

Terhesség kizárása

1. Egy WOCBP, akinek pozitív a vizelet terhességi tesztje (pl. 72 órán belül) a kezelés előtt. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, negatív szérum terhességi tesztre lesz szükség.

2. szoptat-e, teherbe esni vagy gyermeknemzést vár-e a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a tájékoztatáson alapuló beleegyezés napjától a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 150. napig, férfiak esetében pedig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120. napig .

   Előzetes/egyidejű terápia

3. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD L2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt-receptorra irányított szerrel (pl. CTLA-4, OX 40, CD137) részesült. ), és abbahagyták a kezelést egy 3-as vagy magasabb fokozatú immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatás (irAE) miatt.

4. A kezelést megelőző 4 héten belül szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is.

   Megjegyzés: Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák miatti összes nemkívánatos eseményből ≤ 1. fokozatú súlyosságra vagy kiindulási állapotra. A ≤2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok a vizsgáló belátása szerint jogosultak lehetnek.

   Megjegyzés: Ha az alany jelentős műtéten esett át, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a műtét toxicitásából és/vagy szövődményeiből, a vizsgáló meghatározása szerint.

5. A vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, jelenleg nincs szükségük kortikoszteroidokra, és soha nem volt sugárfertőzésben szenvedő tüdőgyulladásuk. A nem központi idegrendszeri (CNS) betegségek palliatív besugárzása esetén (≤2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.

6. Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.

   Korábbi/egyidejű klinikai tanulmányi tapasztalat

7. Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.

   Megjegyzés: Azok az alanyok, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, részt vehetnek, feltéve, hogy az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 4 hét telt el.

   Diagnosztikai értékelések

8. Átlagos Fridericia-korrigált QT-intervallum (QTcF) >460 msec férfiaknál és QTcF >480msec nőknél a szűréskor elektrokardiogrammal (EKG) mérve.
9. A családban előfordult veleszületett hosszú QT-szindróma, Brugada-szindróma vagy megmagyarázhatatlan hirtelen szívhalál.
10. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiát kap (napi 10 mg prednizon egyenértéket meghaladó dózisban) vagy bármilyen más immunszuppresszív terápia 7 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.

11. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott állapotban van, vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben.

    Megjegyzés: Azok az alanyok, akiknél a bőr bazálissejtes karcinómája, a bőr SCC-je vagy in situ karcinóma (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ) szenved, és potenciálisan gyógyító terápián estek át.

12. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz nem mutatnak progressziót legalább 4 hétig ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyzendő, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és szteroidkezelést nem igényelnek. legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
13. Súlyos (≥ 3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
14. Súlyos (≥ 3. fokozatú) túlérzékenysége van az ENB-003-mal és/vagy bármely segédanyagával szemben
15. Aktív autoimmun betegsége van, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.
16. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
17. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
18. Olyan alanyok, akiknek ismert humán immundeficiencia vírusa (HIV) és/vagy kórtörténetében hepatitis B vagy C fertőzés szerepel, vagy akikről ismert, hogy pozitívak a hepatitis B antigénre (HBcAb) vagy hepatitis C antitestre (HCab).
19. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy a vizsgálatban részt vevő alanynak nem áll érdekében. , a kezelő Nyomozó véleménye szerint.
20. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-visszaélési zavara van, amely megzavarná az alany azon képességét, hogy együttműködjön a vizsgálat követelményeivel.
21. Szívinfarktus ≤ 6 hónappal a szűrés előtt, vagy pangásos szívelégtelenség, amely folyamatos fenntartó kezelést igényel életveszélyes kamrai aritmiák miatt.
22. Pulmonális artériás magas vérnyomás vagy renovaszkuláris hipertónia volt

Egyéb kizárások 23. Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át. 24. Korábban részt vett ebben a protokollban [ENB-003-101 (MK3475-951)], azaz az A részre korábban beiratkozott alany nem vehet részt a B részben.

-