ENB003 固形腫瘍におけるペムブロリズマブ フェーズ 1b/2a との併用

包含基準:

• -被験者は、研究への参加資格を得るために、腫瘍の種類に関連する以下のすべての選択基準を満たす必要があります。

悪性黒色腫

1. -組織病理学的に確認された進行性、切除不能または転移性の悪性黒色腫の診断。

2. -被験者は、抗PD1 /リガンド1（L1）モノクローナル抗体（mAb）の単独療法として、または他のチェックポイント阻害剤または他の療法と組み合わせて投与された治療で進行している必要があります。 PD-1 治療の進行は、以下の基準をすべて満たすことによって定義されます。

   1. -承認された抗PD-1 / L1 mAbの少なくとも2回の投与を受けています。
   2. -RECISTバージョン1.1で定義されているように、PD-1 / L1の後に疾患進行（PD）を示しています。 PD の最初の証拠は、急速な臨床的進行がない場合、最初に文書化された PD の日付から少なくとも 4 週間以内に 2 回目の評価によって確認される必要があります。
   3. 抗 PD-1/L1 mAb の最終投与から 12 週間以内に進行性疾患が記録されています。

   私。 この決定は調査官によって行われます。 PD が確認されると、PD 文書の最初の日付が PD の日付と見なされます。

   膵臓癌

3. -管内乳頭粘液性腫瘍を含む、組織学的に確認された（以前に生検された）転移性の切除不能な膵臓腺癌。
4. -膵臓癌に対する1つ以上の以前の治療を受けた被験者。

5. 被験者がマイクロサテライト不安定性（MSI-H）またはミスマッチ修復欠損（dMMR）表現型が高い場合、以前に抗PD1で治療され、PDまたは疾患の安定化が実証されている必要があります。

   卵巣がん

6. -高悪性度の漿液性、高悪性度の子宮内膜または明細胞卵巣がん、卵管または原発性腹膜がんの組織学的に証明された診断。

7. プラチナベースの化学療法を最後に受けてから 6 か月 (182 日) 以内の PD、または最新のプラチナベースの化学療法の完了から 6 か月以上経過しているが、さらなるプラチナ療法には適していない、再発性プラチナ抵抗性疾患。

   肉腫

8. -平滑筋肉腫、低分化または脱分化脂肪肉腫、未分化多形肉腫、悪性線維組織球腫、滑膜肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、または脱分化または間葉性軟骨肉腫の組織学的に確認された診断。
9. すべての症例は、組織学的に中間グレードまたは高グレードに分類する必要があります。 軟部肉腫の場合、これは FNCLCC (Fédération Nationale des Centers de Lutte Contre le Cancer) グレーディング システムによるとグレード 2 または 3 に相当します。
10. -局所進行/切除不能または転移性疾患で、根治的外科的切除に適していない。
11. -進行した疾患に対する少なくとも1つの全身療法の受領。 標準的な治療法が存在しない疾患と診断された被験者の場合（例： 分化型軟骨肉腫)、この要件は免除されます。

12. -被験者は、進行性疾患に対する全身抗がん療法の以前の3行まで受けている可能性があります。 ネオアジュバントまたはアジュバント目的で投与される全身療法は、進行性疾患の治療とは見なされません。

    すべての科目

13. -試験のために書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、それができる。
14. -インフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳以上であること。
15. -悪性黒色腫、卵巣がん、または膵臓がん以外の腫瘍の種類を持ち、組織学的または細胞学的に確認された進行性または転移性固形腫瘍を有する対象者で、臨床的利益をもたらすことが知られている転移性疾患に対する少なくとも1つの利用可能な治療法による治療後にPDを有する、または不寛容である治療を受けるか、標準治療を拒否します。
16. 用量漸増段階 (パート A) では、腫瘍血管系、間質、および/または腫瘍細胞は、IHC 染色によって決定される ETBR 陽性のマーカーであり、>25% です。 この基準を満たさない被験者は、用量拡大フェーズ (パート B) に登録することができます。
17. 平均余命は 3 か月以上です。
18. すべての被験者は、IHCおよびバイオマーカー分析の実行に適した、スクリーニングから24か月以内に取得されたアーカイブされた腫瘍組織生検サンプルを持っている必要があります。
19. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1。

20. 女性被験者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加する資格があります。

    a. 出産の可能性のある女性 (WOCBP) ではありません。WOCBP は次のように定義されています。 外科的に無菌ではない、すなわち両側卵管結紮、両側卵巣摘出術、または完全な子宮摘出術、または ii. 閉経後ではなく、別の医学的原因のない 2 年以上の無月経と定義されます。

    注: 無月経が 2 年未満で、外科的に無菌ではない女性、つまり、卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または子宮全摘出術を受けていない女性は、閉経後の卵胞刺激ホルモン (FSH) 値が記録されている場合にのみ、生殖能力がないと見なされます。範囲。

    b. -インフォームドコンセントの日から避妊ガイダンスに従うことに同意するWOCBP 研究治療の最後の投与後、少なくとも150日間。

21. 男性被験者は、インフォームドコンセントの日から避妊を使用することに同意しなければならず、研究治療の最後の投与後少なくとも120日間、この期間中は精子の提供を控えなければなりません。
22. -CTスキャンまたはMRIで正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義される、RECISTバージョン1.1ごとに測定可能な疾患があります。 治験責任医師の評価によると、最小測定値は 10 mm 以上でなければなりません。 以前に照射された領域に位置する病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なされます。
23. 以下の表で定義されているように、適切な臓器機能を持っています。 検体は、試験治療開始前の 3 日以内に収集する必要があります。

システム検査値 血液学的絶対好中球数 (ANC) ≥1500/µL または ≥1500/mm3 血小板 ≥100,000/µL または ≥100,000/mm3 ヘモグロビン ≥90.0 g/L または ≥5.6 mmol/L1 腎クレアチニン OR 測定または計算された 2 クレアチニンクリアランス (GFR はクレアチニンまたは CrCl の代わりに使用することもできます) ≤1.5 ×ULN または クレアチニン レベルが 1.5 × 施設の ULN を超える被験者の場合、≥30 mL/min 肝臓 総ビリルビン ≤1.5 ×ULN または直接ビリルビン ≤ULNビリルビンレベル >1.5 × ULN AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN (肝転移のある被験者では ≤5 × ULN)

凝固 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤1.5 × ULN PT または aPTT が抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある場合、対象が抗凝固療法を受けていない場合 ALT (SGPT) = アラニンアミノトランスフェラーゼ(血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ); AST (SGOT) = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ); GFR = 糸球体濾過率; ULN = 正常の上限。

1 エリスロポエチンへの依存がなく、過去 2 週間以内に濃縮赤血球 (pRBC) 輸血がなく、基準を満たす必要があります。

1. 2 クレアチニンクリアランス (CrCl) は、Cockcroft-Gault 式を使用して中央検査室で計算されます。

24.プロトコル要件を理解し、遵守することができます。

除外基準:

以下の除外基準のいずれかを満たす場合、被験者は除外されます。

妊娠の除外

1. 尿妊娠検査が陽性のWOCBP（例： 72時間以内）治療前。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、陰性の血清妊娠検査が必要になります。

2. -インフォームドコンセントの日付から女性の研究治療の最終投与後150日まで、および男性の研究治療の最終投与の120日後まで、研究の予測期間内に母乳で育てているか、妊娠または父親の子供を期待しています.

   前/併用療法

3. -抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD L2剤、または別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例：CTLA-4、OX 40、CD137 ) であり、グレード 3 以上の免疫関連有害事象 (irAE) によりその治療を中止しました。

4. -治療前4週間以内に、治験薬を含む以前の全身抗がん療法を受けました。

   注: 被験者は、以前の治療によるすべての AE からグレード 1 以下の重症度またはベースラインまで回復している必要があります。 グレード2以下の神経障害のある被験者は、治験責任医師の裁量により適格となる場合があります。

   注: 被験者が大手術を受けた場合、治験責任医師が決定したように、研究治療を開始する前に、手術による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。

5. -研究治療の開始から2週間以内に以前の放射線療法を受けました。 被験者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、現在コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を起こしたことがない必要があります。 非中枢神経系（CNS）疾患に対する緩和放射線療法（2週間以内の放射線療法）には、1週間のウォッシュアウトが許可されています。

6. -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した。 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹 (水ぼうそう)、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。

   以前/現在の臨床試験経験

7. -治験薬の研究に現在参加している、または参加したことがある、または研究治療の最初の投与前の4週間以内に治験デバイスを使用しました。

   注: 治験のフォローアップ段階に入った被験者は、前の治験薬の最終投与から 4 週間経過していれば参加できます。

   診断評価

8. -スクリーニング時に心電図（ECG）で測定された、平均フリデリシア補正QT間隔（QTcF）が男性で460ミリ秒を超え、女性でQTcFが480ミリ秒を超える。
9. 先天性QT延長症候群、ブルガダ症候群、または原因不明の心臓突然死の家族歴。
10. -免疫不全の診断を受けているか、慢性全身ステロイド療法を受けている（プレドニゾン相当の1日あたり10 mgを超える用量で）またはその他の形態の免疫抑制療法 治験薬の最初の投与前の7日以内。

11. -進行中の既知の追加の悪性腫瘍があるか、過去3年以内に積極的な治療が必要でした。

    注: 皮膚の基底細胞癌、皮膚の SCC、または非浸潤性癌 (例: 乳癌、非浸潤性子宮頸癌) を有する被験者で、根治の可能性がある治療を受けた患者は除外されません。

12. -既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎があります。 -以前に治療された脳転移のある被験者は、放射線学的に安定していることを条件として参加できます。つまり、反復イメージングによる少なくとも4週間の進行の証拠がなく（反復イメージングは​​研究スクリーニング中に実行する必要があることに注意してください）、臨床的に安定しており、ステロイド治療を必要としません試験治療の初回投与前の少なくとも14日間。
13. -ペンブロリズマブおよび/またはその賦形剤に対する重度の過敏症（グレード3以上）があります。
14. -ENB-003および/またはその賦形剤のいずれかに重度の過敏症（グレード3以上）がある
15. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬を使用）。 補充療法（副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法とは見なされず、許可されています。
16. -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴があるか、現在肺臓炎があります。
17. -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
18. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）および/またはB型肝炎またはC型肝炎感染の病歴がある、またはB型肝炎抗原（HBcAb）またはC型肝炎抗体（HCab）が陽性であることがわかっている被験者。
19. -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の歴史または現在の証拠を持っている、研究の全期間にわたる被験者の参加を妨げる、または参加することが被験者の最善の利益にならない、治療中の治験責任医師の意見では。
20. -研究の要件に協力する被験者の能力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
21. -スクリーニング前の6か月以内の心筋梗塞の病歴、または生命を脅かす心室性不整脈に対する継続的な維持療法の使用を必要とするうっ血性心不全。
22. -肺動脈性高血圧症または腎血管性高血圧症の病歴がある

その他の除外事項 23. -同種組織/固形臓器移植を受けています。 24. 以前にこのプロトコル [ENB-003-101 (MK3475-951)] に参加したことがある、つまり、以前にパート A に登録した被験者はパート B に参加できません。

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