ENB003 Plus Pembrolizumab Phase 1b/2a dans les tumeurs solides

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent remplir tous les critères d'inclusion suivants concernant leur type de tumeur pour pouvoir participer à l'étude :

Mélanome malin

1. Diagnostic confirmé par histopathologie de mélanome malin avancé, non résécable ou métastatique.

2. - Les sujets doivent avoir progressé sous traitement avec un anticorps monoclonal (mAb) anti-PD1/Ligand 1 (L1) administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle ou d'autres thérapies. La progression du traitement PD-1 est définie en remplissant tous les critères suivants :

   1. A reçu au moins 2 doses d'un mAb anti-PD-1/L1 approuvé.
   2. A démontré une progression de la maladie (PD) après PD-1/L1 tel que défini par RECIST Version 1.1. La preuve initiale de la MP doit être confirmée par une deuxième évaluation au moins quatre semaines après la date de la première MP documentée, en l'absence de progression clinique rapide.1
   3. La progression de la maladie a été documentée dans les 12 semaines suivant la dernière dose de mAb anti-PD-1/L1.1

   je. Cette détermination est faite par l'enquêteur. Une fois la PD confirmée, la date initiale de la documentation de la PD sera considérée comme la date de la PD.

   Cancer du pancréas

3. Adénocarcinome pancréatique métastatique non résécable confirmé histologiquement (précédemment obtenu par biopsie), y compris avec néoplasme mucineux papillaire intracanalaire.
4. Sujets avec un ou plusieurs traitements antérieurs pour leur cancer du pancréas.

5. Si les sujets présentent une instabilité élevée des microsatellites (MSI-H) ou un phénotype de déficience de réparation des mésappariements (dMMR), ils doivent avoir été préalablement traités avec un anti-PD1 et avoir démontré une stabilisation de la MP ou de la maladie.

   Cancer des ovaires

6. Diagnostic histologiquement prouvé de cancer de l'ovaire séreux de haut grade, de l'endomètre de haut grade ou de l'ovaire à cellules claires, de la trompe de Fallope ou du carcinome péritonéal primitif.

7. Maladie résistante au platine récurrente, définie comme une MP dans les 6 mois (182 jours) suivant la dernière réception de chimiothérapie à base de platine OU plus de 6 mois après la fin de la chimiothérapie à base de platine la plus récente, mais ne convenant pas à une autre thérapie à base de platine.

   Sarcome

8. Diagnostic histologiquement confirmé de léiomyosarcome, de liposarcome peu différencié ou dédifférencié, de sarcome pléomorphe indifférencié, d'histiocytome des fibres malignes, de sarcome synovial, de sarcome d'Ewing, d'ostéosarcome ou de chondrosarcome dédifférencié ou mésenchymateux.
9. Tous les cas doivent être classés histologiquement comme étant de grade intermédiaire ou élevé. Pour les sarcomes des tissus mous, cela correspondrait au Grade 2 ou 3 selon la classification de la FNCLCC (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer).
10. Maladie localement avancée/non résécable ou métastatique ne se prêtant pas à une résection chirurgicale curative.
11. Réception d'au moins 1 ligne de traitement systémique pour une maladie avancée. Pour les sujets diagnostiqués avec des maladies pour lesquelles il n'existe pas de traitement standard (par ex. chondrosarcome dédifférencié), cette exigence est levée.

12. Les sujets peuvent avoir reçu jusqu'à 3 lignes précédentes de traitement anticancéreux systémique pour une maladie avancée. La thérapie systémique administrée avec une intention néoadjuvante ou adjuvante n'est pas considérée comme une thérapie pour la maladie avancée.

    Tous les sujets

13. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
14. Être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
15. Pour les sujets atteints de types de tumeurs autres que le mélanome malin, le cancer de l'ovaire ou le cancer du pancréas avec des tumeurs solides avancées ou métastatiques confirmées histologiquement ou cytologiquement qui ont une MP après un traitement avec au moins 1 traitement disponible pour la maladie métastatique qui est connu pour conférer un bénéfice clinique, ou qui sont intolérants suivre un traitement ou refuser un traitement standard.
16. Pour la phase d'escalade de dose (Partie A), le système vasculaire tumoral, le stroma et/ou les cellules tumorales sont des marqueurs positifs pour l'ETBR, comme déterminé par la coloration IHC > 25 %. Les sujets qui ne satisfont pas à ce critère peuvent être inscrits à la phase d'expansion de la dose (Partie B).
17. A une espérance de vie > 3 mois.
18. Tous les sujets doivent avoir un échantillon de biopsie de tissu tumoral archivé obtenu dans les 24 mois suivant le dépistage qui convient à la réalisation d'analyses IHC et de biomarqueurs.
19. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

20. Une femme est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

    un. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP), où un WOCBP est défini comme : i. Non chirurgicalement stérile, c'est-à-dire ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie complète, ou ii. Non post-ménopausique, définie comme une aménorrhée depuis ≥ 2 ans sans autre cause médicale.

    Remarque : Les femmes présentant une aménorrhée depuis < 2 ans et qui ne sont pas chirurgicalement stériles, c'est-à-dire une ligature des trompes, une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie complète, ne seront considérées comme n'ayant pas de potentiel reproductif que si elles ont une valeur documentée de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) chez les femmes ménopausées. gamme.

    b. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs à partir de la date du consentement éclairé et pendant au moins 150 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

21. Un sujet masculin doit accepter d'utiliser une contraception à partir de la date du consentement éclairé et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude ET doit s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.
22. A une maladie mesurable selon RECIST version 1.1, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision par tomodensitométrie ou IRM. La mesure minimale doit être ≥ 10 mm, telle qu'évaluée par l'enquêteur. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
23. A une fonction organique adéquate, telle que définie dans le tableau ci-dessous. Les échantillons doivent être prélevés dans les 3 jours précédant le début du traitement de l'étude.

Système Valeur de laboratoire Hématologique Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/µL ou ≥1500/mm3 Plaquettes ≥100 000/µL ou ≥100 000/mm3 Hémoglobine ≥90,0 g/L ou ≥5,6 mmol/L1 Rénal Créatinine OU Créatinine mesurée ou calculée2 clairance (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤ 1,5 × LSN OU ≥ 30 ml/min pour les sujets présentant des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnelle Hépatique Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets présentant une taux de bilirubine > 1,5 × LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques)

Coagulation Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant à condition que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ALT (SGPT) = alanine aminotransférase (transaminase glutamique pyruvique sérique); AST (SGOT) = aspartate aminotransférase (transaminase glutamique oxaloacétique sérique); GFR = débit de filtration glomérulaire ; LSN = limite supérieure de la normale.

1 Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines.

1. 2 La clairance de la créatinine (CrCl) sera calculée par le laboratoire central à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault.

24. Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

Les sujets seront exclus s'ils remplissent l'un des critères d'exclusion suivants :

Exclusion de grossesse

1. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif (par ex. dans les 72 heures) avant le traitement. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique négatif sera nécessaire.

2. Allaite ou s'attend à concevoir ou à avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, à partir de la date du consentement éclairé jusqu'à 150 jours après la dernière dose du traitement à l'étude pour les femmes et 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude pour les hommes .

   Traitement antérieur/concomitant

3. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137 ) et a été arrêté de ce traitement en raison d'un événement indésirable lié au système immunitaire de grade 3 ou plus (irAE).

4. A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant le traitement.

   Remarque : Les sujets doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs à une gravité ≤ Grade 1 ou à la ligne de base. Les sujets atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur.

   Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'opération avant de commencer le traitement de l'étude, tel que déterminé par l'investigateur.

5. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les sujets doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir actuellement besoin de corticostéroïdes et n'avoir jamais eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC).

6. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

   Expérience d'étude clinique antérieure / simultanée

7. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.

   Remarque : Les sujets qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer à condition que cela se soit passé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.

   Évaluations diagnostiques

8. Intervalle QT moyen corrigé de Fridericia (QTcF)> 460 msec pour les hommes et QTcF> 480 msec pour les femmes, tel que mesuré par électrocardiogramme (ECG) lors du dépistage.
9. Antécédents familiaux de syndrome du QT long congénital, de syndrome de Brugada ou de mort cardiaque subite inexpliquée.
10. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à des doses supérieures à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

11. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années.

    Remarque : les sujets atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un CSC de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.

12. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
13. Présente une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
14. Présente une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) à l'ENB-003 et/ou à l'un de ses excipients
15. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
16. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
17. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
18. Sujets atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et/ou ayant des antécédents d'infections par l'hépatite B ou C ou connus pour être positifs pour l'antigène de l'hépatite B (HBcAb) ou l'anticorps de l'hépatite C (HCab).
19. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou il n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer , de l'avis de l'enquêteur traitant.
20. A un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la capacité du sujet à coopérer avec les exigences de l'étude.
21. Antécédents d'infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant le dépistage, ou insuffisance cardiaque congestive nécessitant l'utilisation d'un traitement d'entretien continu pour les arythmies ventriculaires potentiellement mortelles.
22. A des antécédents d'hypertension artérielle pulmonaire ou d'hypertension rénovasculaire

Autres exclusions 23. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide. 24. A déjà participé à ce protocole [ENB-003-101 (MK3475-951)] c'est-à-dire qu'un sujet précédemment inscrit à la partie A ne peut pas participer à la partie B.

-