ENB003 Mais Pembrolizumabe Fase 1b/2a em Tumores Sólidos

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem preencher todos os seguintes critérios de inclusão relevantes para seu tipo de tumor para serem elegíveis para participação no estudo:

Melanoma maligno

1. Diagnóstico histopatologicamente confirmado de melanoma maligno avançado, irressecável ou metastático.

2. Os indivíduos devem ter progredido no tratamento com um anticorpo monoclonal (mAb) anti-PD1/Ligando 1 (L1) administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias. A progressão do tratamento de PD-1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

   1. Recebeu pelo menos 2 doses de um mAb anti-PD-1/L1 aprovado.
   2. Demonstrou progressão da doença (PD) após PD-1/L1, conforme definido pelo RECIST versão 1.1. A evidência inicial de DP deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a quatro semanas a partir da data da primeira DP documentada, na ausência de progressão clínica rápida.1
   3. A doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de anti-PD-1/L1 mAb.1

   eu. Esta determinação é feita pelo investigador. Uma vez confirmado o PD, a data inicial da documentação do PD será considerada a data do PD.

   Câncer de pâncreas

3. Adenocarcinoma pancreático irressecável metastático histologicamente confirmado (biópsia prévia obtida), incluindo neoplasia mucinosa papilar intraductal.
4. Indivíduos com um ou mais tratamentos anteriores para o câncer pancreático.

5. Se os indivíduos tiverem alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou fenótipo de deficiência de reparo incompatível (dMMR), eles devem ter sido previamente tratados com anti-PD1 e demonstrado DP ou estabilização da doença.

   Cancro do ovário

6. Diagnóstico histologicamente comprovado de câncer de ovário de células claras, seroso de alto grau, endometroide de alto grau, trompa de Falópio ou carcinoma peritoneal primário.

7. Doença recorrente resistente à platina, definida como DP dentro de 6 meses (182 dias) após o último recebimento de quimioterapia à base de platina OU mais de 6 meses após a conclusão da quimioterapia à base de platina mais recente, mas não adequada para terapia adicional com platina.

   Sarcoma

8. Diagnóstico confirmado histologicamente de leiomiossarcoma, lipossarcoma pouco diferenciado ou desdiferenciado, sarcoma pleomórfico indiferenciado, histiocitoma de fibras malignas, sarcoma sinovial, sarcoma de Ewing, osteossarcoma ou condrossarcoma desdiferenciado ou mesenquimal.
9. Todos os casos devem ser classificados histologicamente como de grau intermediário ou alto. Para sarcomas de tecidos moles, isso corresponderia ao grau 2 ou 3 de acordo com o sistema de classificação da FNCLCC (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer).
10. Doença localmente avançada/irressecável ou metastática não passível de ressecção cirúrgica curativa.
11. Recebimento de pelo menos 1 linha sistêmica de terapia para doença avançada. Para indivíduos diagnosticados com doenças para as quais não existe terapia padrão (por exemplo, condrossarcoma indiferenciado), este requisito é dispensado.

12. Os indivíduos podem ter recebido até 3 linhas anteriores de terapia anti-câncer sistêmica para doença avançada. A terapia sistêmica administrada com intenção neoadjuvante ou adjuvante não é considerada uma terapia para doença avançada.

    Todos os assuntos

13. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
14. Ter ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
15. Para indivíduos com tipos de tumor diferentes de melanoma maligno, câncer de ovário ou câncer de pâncreas com tumores sólidos avançados ou metastáticos confirmados histologicamente ou citologicamente que tenham DP após tratamento com pelo menos 1 terapia disponível para doença metastática que é conhecida por conferir benefício clínico ou são intolerantes ao tratamento ou recusar o tratamento padrão.
16. Para a fase de escalonamento de dose (Parte A), vasculatura tumoral, estroma e/ou células tumorais são marcadores positivos para ETBR, conforme determinado pela coloração IHC >25%. Os indivíduos que não satisfaçam este critério podem ser inscritos na fase de expansão da dose (Parte B).
17. Tem uma expectativa de vida de > 3 meses.
18. Todos os indivíduos devem ter uma amostra arquivada de biópsia de tecido tumoral obtida dentro de 24 meses após a triagem que seja adequada para a realização de IHC e análises de biomarcadores.
19. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

20. Um indivíduo do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    a. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), onde um WOCBP é definido como: i. Não estéril cirurgicamente, ou seja, laqueadura tubária bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa, ou ii. Não pós-menopausa, definida como amenorréia por ≥ 2 anos sem uma causa médica alternativa.

    Nota: Mulheres com amenorréia por < 2 anos e que não são cirurgicamente estéreis, ou seja, laqueadura tubária, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa, só serão consideradas como não tendo potencial reprodutivo se tiverem um valor documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) na pós-menopausa faixa.

    b. Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas a partir da data do consentimento informado e por pelo menos 150 dias após a última dose do tratamento do estudo.

21. Um indivíduo do sexo masculino deve concordar em usar contracepção a partir da data do consentimento informado e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo E deve abster-se de doar esperma durante esse período.
22. Tem doença mensurável por RECIST versão 1.1, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão por tomografia computadorizada ou ressonância magnética. A medição mínima deve ser ≥10 mm, conforme avaliado pelo investigador. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
23. Tem função orgânica adequada, conforme definido na tabela abaixo. As amostras devem ser coletadas até 3 dias antes do início do tratamento do estudo.

Sistema Valor laboratorial Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL ou ≥1500/mm3 Plaquetas ≥100 000/µL ou ≥100 000/mm3 Hemoglobina ≥90,0 g/L ou ≥5,6 mmol/L1 Creatinina renal OU Creatinina medida ou calculada2 (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​× LSN OU ≥30 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional Hepática Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina >1,5 × LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para indivíduos com metástases hepáticas)

Coagulação Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes ALT (SGPT) = alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica sérica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferase (transaminase glutâmica oxaloacética sérica); TFG = taxa de filtração glomerular; LSN = limite superior do normal.

1 Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas.

1. 2 O clearance de creatinina (CrCl) será calculado pelo laboratório central usando a equação de Cockcroft-Gault.

24. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

Os indivíduos serão excluídos se cumprirem qualquer um dos seguintes critérios de exclusão:

Exclusão de Gravidez

1. Um WOCBP que tem um teste de gravidez de urina positivo (por exemplo, dentro de 72 horas) antes do tratamento. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico negativo.

2. Está amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, desde a data do consentimento informado até 150 dias após a última dose do tratamento do estudo para mulheres e 120 dias após a última dose do tratamento do estudo para homens .

   Terapia Prévia/Concomitante

3. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 ) e foi descontinuado desse tratamento devido a um evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau 3 ou superior (irAE).

4. Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, nas 4 semanas anteriores ao tratamento.

   Nota: Os indivíduos devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para gravidade ≤ Grau 1 ou linha de base. Indivíduos com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis a critério do investigador.

   Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da cirurgia antes de iniciar o tratamento do estudo, conforme determinado pelo investigador.

5. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não precisam atualmente de corticosteróides e nunca tiveram pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC).

6. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

   Experiência anterior/simultânea em estudos clínicos

7. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   Nota: Os indivíduos que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar, desde que tenham se passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.

   Avaliações diagnósticas

8. Intervalo QT médio corrigido por Fridericia (QTcF) > 460 ms para homens e QTcF > 480 ms para mulheres, conforme medido por eletrocardiograma (ECG) na triagem.
9. Uma história familiar de síndrome do QT longo congênito, síndrome de Brugada ou morte cardíaca súbita inexplicável.
10. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em doses superiores a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

11. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos.

    Observação: Indivíduos com carcinoma basocelular da pele, SCC da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.

12. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que sejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
13. Apresenta hipersensibilidade grave (≥ Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
14. Tem hipersensibilidade grave (≥ Grau 3) a ENB-003 e/ou qualquer um de seus excipientes
15. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
16. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
17. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
18. Indivíduos com vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido e/ou histórico de infecções por Hepatite B ou C ou positivo para antígeno de Hepatite B (HBcAb) ou Anticorpo de Hepatite C (HCab).
19. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não é do interesse do sujeito participar , na opinião do Investigador responsável pelo tratamento.
20. Tem um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que interferiria na capacidade do sujeito de cooperar com os requisitos do estudo.
21. História de infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes da triagem, ou insuficiência cardíaca congestiva que requer o uso de terapia de manutenção contínua para arritmias ventriculares com risco de vida.
22. Tem história de Hipertensão Arterial Pulmonar ou Hipertensão Renovascular

Outras Exclusões 23. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido. 24. Participou anteriormente deste protocolo [ENB-003-101 (MK3475-951)], ou seja, um sujeito previamente inscrito na Parte A não pode participar da Parte B.

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