ENB003 Plus Pembrolizumab Phase 1b/2a при солидных опухолях

Критерии включения:

• Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения, относящимся к их типу опухоли, чтобы иметь право на участие в исследовании:

Злокачественная меланома

1. Гистопатологически подтвержденный диагноз распространенной, нерезектабельной или метастатической злокачественной меланомы.

2. Субъекты должны были прогрессировать при лечении моноклональным антителом (mAb) против PD1/лиганда 1 (L1), вводимым либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или другими видами терапии. Прогрессирование лечения PD-1 определяется соответствием всем следующим критериям:

   1. Получил как минимум 2 дозы утвержденного mAb против PD-1/L1.
   2. Продемонстрировано прогрессирование заболевания (PD) после PD-1/L1 в соответствии с определением RECIST Version 1.1. Первоначальные признаки БП должны быть подтверждены второй оценкой не менее чем через четыре недели с даты первого задокументированного БП при отсутствии быстрого клинического прогрессирования.1
   3. Прогрессирование заболевания было зарегистрировано в течение 12 недель после последней дозы mAb против PD-1/L11.

   я. Это определение выносит следователь. После подтверждения ПД начальная дата документации ПД будет считаться датой ПД.

   Рак поджелудочной железы

3. Гистологически подтвержденная (ранее полученная биопсия) метастатическая нерезектабельная аденокарцинома поджелудочной железы, в том числе с внутрипротоковым папиллярно-муцинозным новообразованием.
4. Субъекты с одним или несколькими предшествующими курсами лечения рака поджелудочной железы.

5. Если субъекты имеют фенотип с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефицитом восстановления несоответствия (dMMR), они должны были ранее получать лечение анти-PD1 и демонстрировать либо БП, либо стабилизацию заболевания.

   Рак яичников

6. Гистологически подтвержденный диагноз серозного, эндометроидного или светлоклеточного рака яичников высокой степени злокачественности, фаллопиевой трубы или первичной перитонеальной карциномы.

7. Рецидивирующее резистентное к препаратам платины заболевание, определяемое как болезнь Паркинсона в течение 6 месяцев (182 дней) после последнего курса химиотерапии на основе платины ИЛИ более 6 месяцев после завершения самой последней химиотерапии на основе платины, но не подходящее для дальнейшей терапии препаратами платины.

   Саркома

8. Гистологически подтвержденный диагноз лейомиосаркомы, низкодифференцированной или дедифференцированной липосаркомы, недифференцированной плеоморфной саркомы, гистиоцитомы со злокачественными волокнами, синовиальной саркомы, саркомы Юинга, остеосаркомы или дедифференцированной или мезенхимальной хондросаркомы.
9. Все случаи должны классифицироваться гистологически как средней или высокой степени. Для сарком мягких тканей это будет соответствовать степени 2 или 3 в соответствии с системой оценки FNCLCC (Национальная федерация центров борьбы с раком).
10. Местно-распространенное/нерезектабельное или метастатическое заболевание, не поддающееся радикальной хирургической резекции.
11. Получение как минимум 1 системной линии терапии запущенного заболевания. Для субъектов с диагнозом заболевания, для которого не существует стандартной терапии (например, дедифференцированная хондросаркома), это требование отменяется.

12. Субъекты могли получить до 3 предыдущих линий системной противоопухолевой терапии при распространенном заболевании. Системная терапия, проводимая с неоадъювантной или адъювантной целью, не считается терапией запущенного заболевания.

    Все темы

13. Быть готовым и способным дать письменное информированное согласие на исследование.
14. Быть старше 18 лет на день подписания информированного согласия.
15. Для субъектов с типами опухолей, отличными от злокачественной меланомы, рака яичников или рака поджелудочной железы с гистологически или цитологически подтвержденными распространенными или метастатическими солидными опухолями, у которых есть болезнь Паркинсона после лечения по крайней мере 1 доступным методом лечения метастатического заболевания, которое, как известно, дает клиническую пользу или непереносимо лечения или отказаться от стандартного лечения.
16. В фазе увеличения дозы (часть А) сосудистая сеть опухоли, строма и/или опухолевые клетки являются маркерами, положительными в отношении ETBR, как определено окрашиванием ИГХ >25%. Субъекты, не соответствующие этому критерию, могут быть включены в фазу увеличения дозы (часть B).
17. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.
18. Все субъекты должны иметь архивный образец биопсии опухолевой ткани, полученный в течение 24 месяцев после скрининга, который подходит для проведения IHC и анализа биомаркеров.
19. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1.

20. Женщина-субъект имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    а. Не женщина детородного возраста (WOCBP), где WOCBP определяется как: i. Отсутствие хирургической стерильности, т. е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия, или ii. Не в постменопаузе, определяется как аменорея в течение ≥ 2 лет без альтернативной медицинской причины.

    Примечание: женщины с аменореей в течение < 2 лет и не стерильные хирургическим путем, т. е. после перевязки маточных труб, двусторонней овариэктомии или полной гистерэктомии, будут считаться не обладающими репродуктивным потенциалом только в том случае, если у них есть документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузе. диапазон.

    б. WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции с даты информированного согласия и в течение как минимум 150 дней после последней дозы исследуемого препарата.

21. Субъект мужского пола должен дать согласие на использование противозачаточных средств с даты информированного согласия и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата И должен воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.
22. Имеет поддающееся измерению заболевание в соответствии с версией 1.1 RECIST, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить с помощью компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии. Минимальный размер должен быть ≥10 мм по оценке исследователя. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
23. Имеет адекватную функцию органов, как определено в таблице ниже. Образцы должны быть собраны в течение 3 дней до начала исследуемого лечения.

Система Лабораторное значение Гематологические Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1500/мкл или ≥1500/мм3 Тромбоциты ≥100 000/мкл или ≥100 000/мм3 Гемоглобин ≥90,0 г/л или ≥5,6 ммоль/л1 Почечный креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанный2 креатинин клиренс (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ ≥30 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина >1,5 × ВГН в учреждениях Общий билирубин в печени ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для субъектов с общим уровни билирубина >1,5 × ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для субъектов с метастазами в печень)

Коагуляция Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию при условии, что ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов АЛТ (SGPT) = аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза); AST (SGOT) = аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза); СКФ = скорость клубочковой фильтрации; ВГН = верхняя граница нормы.

1 Критерии должны быть выполнены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель.

1. 2 Клиренс креатинина (CrCl) рассчитывается центральной лабораторией с использованием уравнения Кокрофта-Голта.

24. Способен понимать и соблюдать требования протокола.

Критерий исключения:

Субъекты будут исключены, если они соответствуют любому из следующих критериев исключения:

Исключение беременности

1. Женщина-женщина-женщина с положительным тестом мочи на беременность (например, в течение 72 часов) до лечения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется отрицательный сывороточный тест на беременность.

2. Кормит грудью или ожидает зачатия или является отцом детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, со дня информированного согласия до 150 дней после последней дозы исследуемого препарата для женщин и 120 дней после последней дозы исследуемого препарата для мужчин. .

   Предшествующая/сопутствующая терапия

3. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ) и был прекращен от этого лечения из-за нежелательного явления, связанного с иммунной системой (irAE) 3 степени или выше.

4. Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель до лечения.

   Примечание. Субъекты должны были оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до степени тяжести ≤1 степени или исходного уровня. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие по усмотрению исследователя.

   Примечание. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после операции до начала исследуемого лечения, как это определено исследователем.

5. Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Субъекты должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, в настоящее время им не требуются кортикостероиды и у них никогда не было радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).

6. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

   Опыт предшествующих/одновременных клинических исследований

7. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

   Примечание. Субъекты, которые вступили в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать при условии, что прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.

   Диагностические оценки

8. Средний интервал QT с поправкой на Fridericia (QTcF)> 460 мс для мужчин и QTcF> 480 мс для женщин, измеренный с помощью электрокардиограммы (ЭКГ) при скрининге.
9. Семейный анамнез врожденного синдрома удлиненного интервала QT, синдрома Бругада или необъяснимой внезапной сердечной смерти.
10. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

11. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет.

    Примечание. Субъекты с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или карциномой in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию, не исключаются.

12. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
13. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥ 3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
14. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥ 3 степени) к ENB-003 и/или любому из его вспомогательных веществ.
15. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
16. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
17. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
18. Субъекты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и/или инфекциями гепатита В или С в анамнезе или с известным положительным результатом на антиген гепатита В (HBcAb) или антитело к гепатиту С (HCab).
19. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования, или участие не в интересах субъекта , по мнению лечащего следователя.
20. Имеет известное психическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать способности субъекта сотрудничать с требованиями исследования.
21. Инфаркт миокарда в анамнезе ≤ 6 месяцев до скрининга или застойная сердечная недостаточность, требующая постоянной поддерживающей терапии угрожающих жизни желудочковых аритмий.
22. Имеет в анамнезе легочную артериальную гипертензию или реноваскулярную гипертензию

Другие исключения 23. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов. 24. Ранее участвовал в этом протоколе [ENB-003-101 (MK3475-951)], то есть субъект, ранее зарегистрированный в части A, не может участвовать в части B.

-