ENB003 Plus Pembrolizumab fase 1b/2a i solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier, der er relevante for deres tumortype, for at være berettiget til deltagelse i undersøgelsen:

Malignt melanom

1. Histopatologisk bekræftet diagnose af fremskreden, inoperabel eller metastatisk malignt melanom.

2. Forsøgspersonerne skal være gået videre med behandling med et anti-PD1/Ligand 1 (L1) monoklonalt antistof (mAb) administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

   1. Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Har vist sygdomsprogression (PD) efter PD-1/L1 som defineret af RECIST Version 1.1. Den indledende evidens for PD skal bekræftes ved en anden vurdering, ikke mindre end fire uger fra datoen for den første dokumenterede PD, i fravær af hurtig klinisk progression.1
   3. Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra den sidste dosis af anti-PD-1/L1 mAb.1

   jeg. Denne afgørelse træffes af efterforskeren. Når PD er bekræftet, vil den første dato for PD-dokumentation blive betragtet som datoen for PD.

   Kræft i bugspytkirtlen

3. Histologisk bekræftet (tidligere opnået biopsi) metastatisk uoperabelt pancreas-adenokarcinom, herunder med intraduktal papillær mucinøs neoplasma.
4. Forsøgspersoner med en eller flere tidligere behandlinger for deres bugspytkirtelkræft.

5. Hvis forsøgspersoner har høj mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) eller mismatch-repair deficiency (dMMR) fænotype, skal de tidligere have været behandlet med anti-PD1 og påvist enten PD eller sygdomsstabilisering.

   Livmoderhalskræft

6. Histologisk dokumenteret diagnose af højgradig serøs, højgradig endometroid eller klarcellet ovariecancer, æggeleder eller primært peritonealt karcinom.

7. Tilbagevendende platin-resistent sygdom, defineret som PD inden for 6 måneder (182 dage) efter sidste modtagelse af platinbaseret kemoterapi ELLER mere end 6 måneder efter afslutning af seneste platinbaserede kemoterapi, men ikke egnet til yderligere platinbehandling.

   Sarkom

8. Histologisk bekræftet diagnose af leiomyosarkom, dårligt differentieret eller dedifferentieret liposarkom, udifferentieret pleomorfisk sarkom, maligne fibre histiocytom, synovial sarkom, Ewings sarkom, osteosarkom eller dedifferentieret chondrosenarkomentieret eller medrosenarkom.
9. Alle tilfælde skal klassificeres histologisk som værende mellem- eller højgrad. For bløddelssarkomer ville dette svare til grad 2 eller 3 i henhold til FNCLCC (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer) graderingssystem.
10. Lokalt fremskreden/ikke-opererbar eller metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for kurativ kirurgisk resektion.
11. Modtagelse af mindst 1 systemisk behandlingslinje for fremskreden sygdom. For forsøgspersoner diagnosticeret med sygdomme, for hvilke der ikke findes standardbehandling (f. dedifferentieret chondrosarcoma), fraviges dette krav.

12. Forsøgspersoner kan have modtaget op til 3 tidligere linjer med systemisk anti-cancerterapi for fremskreden sygdom. Systemisk terapi administreret med neoadjuverende eller adjuverende hensigt betragtes ikke som en terapi for fremskreden sygdom.

    Alle fag

13. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til retssagen.
14. Være ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
15. For forsøgspersoner med andre tumortyper end malignt melanom, ovariecancer eller bugspytkirtelcancer med histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne eller metastatiske solide tumorer, som har PD efter behandling med mindst 1 tilgængelig behandling for metastatisk sygdom, der vides at give klinisk fordel, eller som er intolerante til behandling, eller nægte standardbehandling.
16. For dosis-eskaleringsfasen (del A) er tumorvaskulatur, stroma og/eller tumorceller markørpositive for ETBR, som bestemt ved IHC-farvning >25%. Forsøgspersoner, der ikke opfylder dette kriterium, kan blive indskrevet i dosisudvidelsesfasen (del B).
17. Har en forventet levetid på >3 måneder.
18. Alle forsøgspersoner skal have en arkiveret tumorvævsbiopsiprøve opnået inden for 24 måneder efter screening, som er egnet til at udføre IHC- og biomarkøranalyser.
19. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

20. En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    en. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), hvor en WOCBP er defineret som: i. Ikke kirurgisk steril, dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller komplet hysterektomi, eller ii. Ikke postmenopausal, defineret som amenoré i ≥ 2 år uden en alternativ medicinsk årsag.

    Bemærk: Kvinder med amenoré i < 2 år, og som ikke er kirurgisk sterile, dvs. tubal ligering, bilateral oophorektomi eller komplet hysterektomi, vil kun blive anset for ikke at have reproduktionspotentiale, hvis de har en dokumenteret follikelstimulerende hormon (FSH) værdi i postmenopausal rækkevidde.

    b. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen fra datoen for informeret samtykke og i mindst 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

21. En mandlig forsøgsperson skal acceptere at bruge prævention fra datoen for informeret samtykke og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling OG skal afstå fra at donere sæd i denne periode.
22. Har målbar sygdom pr. RECIST version 1.1, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt ved CT-scanning eller MR. Minimumsmålet skal være ≥10 mm som vurderet af investigator. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
23. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i nedenstående tabel. Prøver skal indsamles inden for 3 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

Systemlaboratorieværdi Hæmatologisk Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/µL eller ≥1500/mm3 Blodplader ≥100 000/µL eller ≥100 000/mm3 Hæmoglobin ≥90,0 g/L eller 6 mmol cred eller 5 mmol/l. inine clearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​×ULN ELLER ≥30 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN Hepatisk total bilirubin ≤1,5 ​​×ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for forsøgspersoner med total bilirubinniveauer >1,5 × ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for forsøgspersoner med levermetastaser)

Koagulation Internationalt normaliseret forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, forudsat at PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område for den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serumglutaminsyre pyrodruevintransaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase); GFR = glomerulær filtrationshastighed; ULN = øvre normalgrænse.

1 Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger.

1. 2 Kreatininclearance (CrCl) vil blive beregnet af det centrale laboratorium ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen.

24. I stand til at forstå og overholde protokolkrav.

Ekskluderingskriterier:

Emner vil blive ekskluderet, hvis de opfylder et af følgende eksklusionskriterier:

Udelukkelse af graviditet

1. En WOCBP, der har en positiv uringraviditetstest (f. inden for 72 timer) før behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en negativ serumgraviditetstest være påkrævet.

2. Ammer eller forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, fra datoen for informeret samtykke til 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling for kvinder og 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling for mænd .

   Forudgående/Samtidig terapi

3. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137) ) og blev afbrudt fra denne behandling på grund af en grad 3 eller højere immunrelateret bivirkning (irAE).

4. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerterapi, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før behandling.

   Bemærk: Forsøgspersoner skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤grad 1 sværhedsgrad eller baseline. Forsøgspersoner med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede efter investigators skøn.

   Bemærk: Hvis forsøgspersonen modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra operationen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, som bestemt af investigator.

5. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Forsøgspersonerne skal være kommet sig efter alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke i øjeblikket kræve kortikosteroider og aldrig have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystem (CNS) sygdom.

6. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

   Tidligere/samtidig klinisk undersøgelseserfaring

7. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   Bemærk: Forsøgspersoner, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, forudsat at det er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.

   Diagnostiske vurderinger

8. Gennemsnitligt Fridericia-korrigeret QT-interval (QTcF) >460 msek for mænd og QTcF >480 msek for kvinder målt med elektrokardiogram (EKG) ved screening.
9. En familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom, Brugada-syndrom eller uforklarlig pludselig hjertedød.
10. Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (i doser på over 10 mg dagligt af prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

11. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år.

    Bemærk: Personer med basalcellekarcinom i huden, SCC i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.

12. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
13. Har svær overfølsomhed (≥ grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
14. Har svær overfølsomhed (≥ grad 3) over for ENB-003 og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer
15. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
16. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
17. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
18. Personer med kendt human immundefektvirus (HIV) og/eller historie med hepatitis B- eller C-infektioner eller kendt for at være positive for hepatitis B-antigen (HBcAb) eller hepatitis C-antistof (HCab).
19. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller det er ikke i forsøgspersonens bedste interesse at deltage , efter den behandlende efterforskers opfattelse.
20. Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre forsøgspersonens evne til at samarbejde med undersøgelsens krav.
21. Anamnese med myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før screening eller kongestiv hjertesvigt, der kræver brug af løbende vedligeholdelsesbehandling for livstruende ventrikulære arytmier.
22. Har en historie med pulmonal arteriel hypertension eller renovaskulær hypertension

Andre undtagelser 23. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ. 24. Har tidligere deltaget i denne protokol [ENB-003-101 (MK3475-951)], dvs. et emne, der tidligere er tilmeldt del A, kan ikke deltage i del B.

-