ENB003 Plus Pembrolizumab fáze 1b/2a u solidních nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Aby byli jedinci způsobilí k účasti ve studii, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení relevantní pro jejich typ nádoru:

Maligní melanom

1. Histopatologicky potvrzená diagnóza pokročilého, neresekabilního nebo metastazujícího maligního melanomu.

2. Subjekty musely progredovat při léčbě anti-PD1/Ligand 1 (L1) monoklonální protilátkou (mAb) podávanou buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi. Progrese léčby PD-1 je definována splněním všech následujících kritérií:

   1. Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Prokázal progresi onemocnění (PD) po PD-1/L1, jak je definováno v RECIST verze 1.1. Počáteční důkaz PD má být potvrzen druhým hodnocením ne méně než čtyři týdny od data první dokumentované PD, pokud nedochází k rychlé klinické progresi.1
   3. Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/L1 mAb.1

   i. Toto rozhodnutí provádí vyšetřovatel. Jakmile je potvrzena PD, bude počáteční datum dokumentace PD považováno za datum PD.

   Rakovina slinivky

3. Histologicky potvrzený (dříve získaný biopsií) metastatický neresekovatelný adenokarcinom pankreatu, včetně intraduktálního papilárního mucinózního novotvaru.
4. Subjekty s jednou nebo více předchozími léčbami rakoviny slinivky břišní.

5. Pokud mají jedinci fenotyp s vysokou mikrosatelitní nestabilitou (MSI-H) nebo nedostatkem opravy chybného párování (dMMR), museli být dříve léčeni anti-PD1 a prokázat buď PD nebo stabilizaci onemocnění.

   Rakovina vaječníků

6. Histologicky prokázaná diagnóza vysokého stupně serózního, vysokého stupně endometroidního nebo světlobuněčného karcinomu vaječníků, vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu.

7. Recidivující onemocnění rezistentní na platinu, definované jako PD během 6 měsíců (182 dní) od posledního podání chemoterapie na bázi platiny NEBO déle než 6 měsíců od dokončení poslední chemoterapie na bázi platiny, ale není vhodné pro další léčbu platinou.

   Sarkom

8. Histologicky potvrzená diagnóza leiomyosarkomu, špatně diferencovaného nebo dediferencovaného liposarkomu, nediferencovaného pleomorfního sarkomu, histiocytomu maligních vláken, synoviálního sarkomu, Ewingova sarkomu, osteosarkomu nebo dediferencovaného chondrosarkomu nebo mezenchymálního chondrosu.
9. Všechny případy by měly být histologicky klasifikovány jako případy středního nebo vysokého stupně. U sarkomů měkkých tkání by to odpovídalo 2. nebo 3. stupni podle klasifikačního systému FNCLCC (Fédération Nationale des Centers de Lutte Contre le Cancer).
10. Lokálně pokročilé/neresekovatelné nebo metastatické onemocnění, které nelze kurativní chirurgickou resekcí.
11. Příjem alespoň 1 systémové linie terapie pokročilého onemocnění. Pro subjekty s diagnózou onemocnění, pro které neexistuje žádná standardní terapie (např. dediferencovaný chondrosarkom), od tohoto požadavku se upouští.

12. Subjekty mohly dostat až 3 předchozí linie systémové protirakovinné terapie pokročilého onemocnění. Systémová terapie podávaná s neoadjuvantním nebo adjuvantním záměrem se nepovažuje za terapii pokročilého onemocnění.

    Všechny předměty

13. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
14. Být ≥18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
15. Pro subjekty s jinými typy nádorů než je maligní melanom, rakovina vaječníků nebo rakovina slinivky břišní s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými nebo metastatickými solidními nádory, kteří mají PD po léčbě alespoň 1 dostupnou terapií pro metastatické onemocnění, o kterém je známo, že přináší klinický přínos, nebo které netolerují k léčbě, nebo odmítnout standardní léčbu.
16. Pro fázi eskalace dávky (část A) jsou vaskulatura nádoru, stroma a/nebo nádorové buňky markerově pozitivní na ETBR, jak bylo stanoveno barvením IHC >25 %. Subjekty, které nesplňují toto kritérium, mohou být zařazeny do fáze expanze dávky (část B).
17. Má předpokládanou životnost > 3 měsíce.
18. Všichni jedinci musí mít archivovaný vzorek biopsie nádorové tkáně získaný do 24 měsíců od screeningu, který je vhodný pro provádění IHC a biomarkerových analýz.
19. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

20. Žena se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    A. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), kde je WOCBP definován jako: i. Není chirurgicky sterilní, tj. bilaterální tubární ligace, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie, nebo ii. Není postmenopauzální, definováno jako amenorea po dobu ≥ 2 let bez alternativní lékařské příčiny.

    Poznámka: Ženy s amenoreou po dobu < 2 roky, které nejsou chirurgicky sterilní, tj. podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie, budou považovány za ženy, které nemají reprodukční potenciál, pouze pokud mají zdokumentovanou hodnotu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním období. rozsah.

    b. WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů od data informovaného souhlasu a po dobu nejméně 150 dnů po poslední dávce studijní léčby.

21. Mužský subjekt musí souhlasit s používáním antikoncepce ode dne informovaného souhlasu a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby A během tohoto období se musí zdržet darování spermatu.
22. Má měřitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1, definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit pomocí CT nebo MRI. Minimální měření musí být ≥10 mm podle posouzení zkoušejícího. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
23. Má adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v tabulce níže. Vzorky musí být odebrány do 3 dnů před zahájením studijní léčby.

Systémová laboratorní hodnota Hematologické Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL nebo ≥1500/mm3 Trombocyty ≥100 000/µL nebo ≥100 000/mm3 Hemoglobin ≥90,0 g/L nebo ≥sutinL kreatin nebo ≥kreatin 15,6 mmol vypočteno clearance (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ 1,5 × ULN NEBO ≥ 30 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN Celkový bilirubin v játrech ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN u subjektů s celkovým hladiny bilirubinu >1,5 × ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro subjekty s jaterními metastázami)

Koagulace Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu za předpokladu, že PT nebo aPTT je v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvtransamináza); AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza (sérová glutamát-oxalooctová transamináza); GFR = rychlost glomerulární filtrace; ULN = horní hranice normálu.

1 Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů.

1. 2 Clearance kreatininu (CrCl) bude vypočtena centrální laboratoří pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice.

24. Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je.

Kritéria vyloučení:

Subjekty budou vyloučeny, pokud splní některé z následujících kritérií vyloučení:

Vyloučení těhotenství

1. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test z moči (např. do 72 hodin) před ošetřením. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován negativní těhotenský test v séru.

2. Kojí nebo očekává početí nebo otce během plánované doby trvání studie, ode dne informovaného souhlasu do 150 dnů po poslední dávce studijní léčby u žen a 120 dnů po poslední dávce studijní léčby u mužů .

   Předcházející/souběžná terapie

3. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ) a byla z této léčby přerušena kvůli imunitnímu nežádoucímu účinku (irAE) 3. nebo vyššího stupně.

4. Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů před léčbou.

   Poznámka: Subjekty se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií do stupně závažnosti ≤ 1 nebo výchozí hodnoty. Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně mohou být způsobilé podle uvážení zkoušejícího.

   Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z chirurgického zákroku, jak určil zkoušející.

5. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Subjekty se musely zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, v současnosti nevyžadují kortikosteroidy a nikdy neměly radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povolena 1 týdenní eliminace.

6. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

   Zkušenosti z předchozí/souběžné klinické studie

7. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

   Poznámka: Subjekty, které vstoupily do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit za předpokladu, že uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí zkoumané látky.

   Diagnostická hodnocení

8. Průměrný Fridericia-korigovaný QT interval (QTcF) >460 ms pro muže a QTcF >480 ms pro ženy, měřeno elektrokardiogramem (EKG) při screeningu.
9. Rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu, Brugadova syndromu nebo nevysvětlitelné náhlé srdeční smrti.
10. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávkách přesahujících 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

11. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let.

    Poznámka: Subjekty s bazocelulárním karcinomem kůže, SCC kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, rakovina děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.

12. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
13. Má závažnou hypersenzitivitu (≥ 3. stupně) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli z jeho pomocných látek.
14. Má těžkou přecitlivělost (≥ stupeň 3) na ENB-003 a/nebo kteroukoli z pomocných látek
15. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
16. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
17. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
18. Jedinci se známým virem lidské imunodeficience (HIV) a/nebo s infekcí hepatitidy B nebo C v anamnéze nebo se známou pozitivitou na antigen hepatitidy B (HBcAb) nebo protilátky proti hepatitidě C (HCab).
19. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
20. Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala schopnost subjektu spolupracovat s požadavky studie.
21. Infarkt myokardu v anamnéze ≤ 6 měsíců před screeningem nebo městnavé srdeční selhání vyžadující pokračující udržovací léčbu život ohrožujících komorových arytmií.
22. Má v anamnéze plicní arteriální hypertenzi nebo renovaskulární hypertenzi

Další výluky 23. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu. 24. Dříve se účastnil tohoto protokolu [ENB-003-101 (MK3475-951)], tj. subjekt dříve zapsaný v části A se nemůže zúčastnit části B.

-