ENB003 más pembrolizumab fase 1b/2a en tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión correspondientes a su tipo de tumor para poder participar en el estudio:

Melanoma maligno

1. Diagnóstico confirmado histopatológicamente de melanoma maligno avanzado, irresecable o metastásico.

2. Los sujetos deben haber progresado en el tratamiento con un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-PD1/ligando 1 (L1) administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento con PD-1 se define por el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

   1. Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti-PD-1/L1 aprobado.
   2. Ha demostrado progresión de la enfermedad (PD) después de PD-1/L1 según lo definido por RECIST Versión 1.1. La evidencia inicial de EP debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de cuatro semanas después de la fecha de la primera EP documentada, en ausencia de una progresión clínica rápida.1
   3. Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/L1.1

   i. Esta determinación la hace el investigador. Una vez que se confirme la PD, la fecha inicial de la documentación de la PD se considerará la fecha de la PD.

   Cáncer de páncreas

3. Adenocarcinoma de páncreas no resecable metastásico confirmado histológicamente (previamente obtenido por biopsia), incluso con neoplasia mucinosa papilar intraductal.
4. Sujetos con uno o más tratamientos previos para su cáncer de páncreas.

5. Si los sujetos tienen un fenotipo alto de inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR), deben haber sido tratados previamente con anti-PD1 y haber demostrado EP o estabilización de la enfermedad.

   Cáncer de ovarios

6. Diagnóstico histológicamente probado de cáncer de ovario de alto grado, endometrioide de alto grado o de células claras, carcinoma de trompas de Falopio o carcinoma peritoneal primario.

7. Enfermedad resistente al platino recurrente, definida como EP dentro de los 6 meses (182 días) de la última quimioterapia basada en platino O más de 6 meses desde la finalización de la quimioterapia basada en platino más reciente, pero no apto para una terapia adicional con platino.

   Sarcoma

8. Diagnóstico histológicamente confirmado de leiomiosarcoma, liposarcoma poco diferenciado o desdiferenciado, sarcoma pleomórfico indiferenciado, histiocitoma de fibras malignas, sarcoma sinovial, sarcoma de Ewing, osteosarcoma o condrosarcoma mesenquimatoso o desdiferenciado.
9. Todos los casos deben clasificarse histológicamente como de grado intermedio o alto. Para los sarcomas de tejidos blandos, esto correspondería al grado 2 o 3 según el sistema de clasificación de la FNCLCC (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer).
10. Enfermedad localmente avanzada/irresecable o metastásica no susceptible de resección quirúrgica curativa.
11. Recibir al menos 1 línea sistémica de terapia para enfermedad avanzada. Para sujetos diagnosticados con enfermedades para las que no existe una terapia estándar (p. condrosarcoma desdiferenciado), se renuncia a este requisito.

12. Los sujetos pueden haber recibido hasta 3 líneas previas de terapia anticancerosa sistémica para la enfermedad avanzada. La terapia sistémica administrada con intención neoadyuvante o adyuvante no se considera una terapia para la enfermedad avanzada.

    Todas las materias

13. Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
14. Tener ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
15. Para sujetos con tipos de tumores que no sean melanoma maligno, cáncer de ovario o cáncer de páncreas con tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente que tienen EP después del tratamiento con al menos 1 terapia disponible para enfermedad metastásica que se sabe que confiere beneficio clínico, o son intolerantes al tratamiento, o rechazar el tratamiento estándar.
16. Para la fase de escalada de dosis (Parte A), la vasculatura tumoral, el estroma y/o las células tumorales son marcadores positivos para ETBR, según lo determinado por tinción IHC >25 %. Los sujetos que no cumplan con este criterio pueden inscribirse en la fase de expansión de dosis (Parte B).
17. Tiene una esperanza de vida > 3 meses.
18. Todos los sujetos deben tener una muestra de biopsia de tejido tumoral archivada obtenida dentro de los 24 meses posteriores a la selección que sea adecuada para realizar análisis de biomarcadores e IHC.
19. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.

20. Un sujeto femenino es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    a. No es una mujer en edad fértil (WOCBP), donde una WOCBP se define como: i. No estéril quirúrgicamente, es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa, o ii. No posmenopáusica, definida como amenorrea durante ≥ 2 años sin una causa médica alternativa.

    Nota: Las mujeres con amenorrea durante < 2 años y que no son estériles quirúrgicamente, es decir, ligadura de trompas, ooforectomía bilateral o histerectomía completa, solo se considerarán sin potencial reproductivo si tienen un valor documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) en la posmenopausia. rango.

    b. Una WOCBP que acepta seguir la orientación anticonceptiva desde la fecha del consentimiento informado y durante al menos 150 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

21. Un sujeto masculino debe aceptar usar anticonceptivos desde la fecha del consentimiento informado y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio Y debe abstenerse de donar esperma durante este período.
22. Tiene una enfermedad medible según RECIST Versión 1.1, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión mediante tomografía computarizada o resonancia magnética. La medida mínima debe ser ≥10 mm según la evaluación del investigador. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
23. Tiene una función orgánica adecuada, como se define en la tabla a continuación. Las muestras deben recolectarse dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Sistema Laboratorio Valor Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL o ≥1500/mm3 Plaquetas ≥100 000/µL o ≥100 000/mm3 Hemoglobina ≥90,0 g/L o ≥5,6 mmol/L1 Creatinina renal O Creatinina medida o calculada2 aclaramiento (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1.5 ×LSN O ≥30 mL/min para sujetos con niveles de creatinina >1.5 ×LSN institucional Hepático Bilirrubina total ≤1.5 ×LSN O bilirrubina directa ≤LSN para sujetos con niveles de creatinina total niveles de bilirrubina >1,5 × ULN AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para sujetos con metástasis hepática)

Coagulación Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que PT o aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes ALT (SGPT) = alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámico oxaloacética sérica); TFG = tasa de filtración glomerular; ULN = límite superior de la normalidad.

1 Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas.

1. El laboratorio central calculará el aclaramiento de creatinina (CrCl) 2 utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault.

24. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

Los sujetos serán excluidos si cumplen alguno de los siguientes criterios de exclusión:

Exclusión de Embarazo

1. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva (p. dentro de las 72 horas) antes del tratamiento. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero negativa.

2. Está amamantando o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde el día de la fecha del consentimiento informado hasta 150 días después de la última dosis del tratamiento del estudio para las mujeres y 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio para los hombres .

   Terapia previa/concomitante

3. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137 ) y se interrumpió ese tratamiento debido a un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) de grado 3 o superior.

4. Ha recibido terapia anticancerosa sistémica previa, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento.

   Nota: Los sujetos deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas con una gravedad ≤Grado 1 o al inicio. Los sujetos con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles a discreción del investigador.

   Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la cirugía antes de comenzar el tratamiento del estudio, según lo determine el investigador.

5. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir actualmente corticosteroides y nunca haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para la enfermedad del sistema nervioso no central (SNC).

6. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

   Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos

7. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   Nota: Los sujetos que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.

   Evaluaciones de diagnóstico

8. Intervalo QT promedio corregido por Fridericia (QTcF) >460 mseg para hombres y QTcF >480 mseg para mujeres medido por electrocardiograma (ECG) en la selección.
9. Antecedentes familiares de síndrome de QT largo congénito, síndrome de Brugada o muerte súbita cardíaca inexplicable.
10. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios del equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

11. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años.

    Nota: No se excluyen los sujetos con carcinoma de células basales de la piel, SCC de la piel o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se han sometido a una terapia potencialmente curativa.

12. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
13. Tiene hipersensibilidad severa (≥ Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
14. Tiene hipersensibilidad severa (≥ Grado 3) a ENB-003 y/o a cualquiera de sus excipientes
15. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
16. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
17. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
18. Sujetos con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido y/o antecedentes de infecciones por hepatitis B o C o que se sabe que son positivos para el antígeno de la hepatitis B (HBcAb) o el anticuerpo de la hepatitis C (HCab).
19. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio o no es lo mejor para el sujeto participar , a juicio del Investigador tratante.
20. Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del sujeto para cooperar con los requisitos del estudio.
21. Antecedentes de infarto de miocardio ≤ 6 meses antes de la selección, o insuficiencia cardíaca congestiva que requiera el uso de una terapia de mantenimiento continua para arritmias ventriculares potencialmente mortales.
22. Tiene antecedentes de hipertensión arterial pulmonar o hipertensión renovascular

Otras exclusiones 23. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido. 24 Ha participado previamente en este protocolo [ENB-003-101 (MK3475-951)], es decir, un sujeto previamente inscrito en la Parte A no puede participar en la Parte B.

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