ENB003 Plus pembrolitsumabi vaihe 1b/2a kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

• Koehenkilöiden on täytettävä kaikki seuraavat heidän kasvaintyyppinsä kannalta merkitykselliset sisällyttämiskriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:

Pahanlaatuinen melanooma

1. Histopatologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä, ei-leikkauskelpoisesta tai metastaattisesta pahanlaatuisesta melanoomasta.

2. Potilaiden on täytynyt olla edistynyt anti-PD1/Ligand 1 (L1) monoklonaalisella vasta-aineella (mAb), jota annettiin joko monoterapiana tai yhdessä muiden tarkistuspisteestäjien tai muiden hoitojen kanssa. PD-1-hoidon eteneminen määritellään täyttämällä kaikki seuraavat kriteerit:

   1. Hän on saanut vähintään 2 annosta hyväksyttyä anti-PD-1/L1-mAb:tä.
   2. On osoittanut taudin etenemistä (PD) PD-1/L1:n jälkeen RECIST-version 1.1 määrittelemänä. Alkuperäiset todisteet PD:stä on vahvistettava toisella arvioinnilla, joka on vähintään neljä viikkoa ensimmäisen dokumentoidun PD:n päivämäärästä, jos kliininen eteneminen ei ole nopeaa.1
   3. Progressiivinen sairaus on dokumentoitu 12 viikon sisällä viimeisestä anti-PD-1/L1-mAb.1-annoksesta.

   i. Tämän päätöksen tekee tutkija. Kun PD on vahvistettu, PD-dokumentaation alkuperäinen päivämäärä katsotaan PD-päivämääräksi.

   Haimasyöpä

3. Histologisesti vahvistettu (aiemmin biopsialla saatu) metastaattinen, ei-leikkattava haiman adenokarsinooma, mukaan lukien intraduktaalinen papillaarinen limakasvain.
4. Potilaat, joilla on yksi tai useampi aikaisempi hoito haimasyöpään.

5. Jos koehenkilöillä on korkea mikrosatelliitin epävakaus (MSI-H) tai epäsuhta-korjauspuutos (dMMR) -fenotyyppi, heitä on täytynyt hoitaa aiemmin anti-PD1:llä ja heidän on osoitettava joko PD:n tai sairauden stabiloitumista.

   Munasarjasyöpä

6. Histologisesti todistettu diagnoosi korkea-asteisesta seroosista, korkealaatuisesta endometrioidisesta tai kirkassoluisesta munasarjasyövästä, munanjohtimesta tai primaarisesta vatsakalvosyövästä.

7. Toistuva platinaresistentti sairaus, joka määritellään PD:ksi 6 kuukauden (182 päivän) sisällä viimeisestä platinapohjaisen kemoterapian saamisesta TAI yli 6 kuukautta viimeisimmän platinapohjaisen kemoterapian päättymisestä, mutta ei sovellu myöhempään platinahoitoon.

   Sarkooma

8. Histologisesti vahvistettu leiomyosarkooman, huonosti erilaistuneen tai erilaistuneen liposarkooman, erilaistumattoman pleomorfisen sarkooman, pahanlaatuisten säikeiden histiosytooman, nivelsarkooman, Ewingin sarkooman, osteosarkooman tai dedifferentioituneen tai mesenkymaalisen kondrosarkooman diagnoosi.
9. Kaikki tapaukset tulee luokitella histologisesti keski- tai korkealuokkaisiksi. Pehmytkudossarkoomien osalta tämä vastaisi luokkaa 2 tai 3 FNCLCC:n (Fédération Nationale des Centers de Lutte Contre le Cancer) luokitusjärjestelmän mukaan.
10. Paikallisesti edennyt/leikkauskelvoton tai metastaattinen sairaus, jota ei voida hoitaa parantavalla kirurgisella resektiolla.
11. Vähintään 1 systeeminen hoitolinja pitkälle edenneen taudin hoitoon. Potilaille, joilla on diagnosoitu sairauksia, joihin ei ole olemassa standardihoitoa (esim. dedifferentioitunut kondrosarkooma), tästä vaatimuksesta ei ole annettu.

12. Koehenkilöt ovat saattaneet saada jopa 3 aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa edenneen taudin vuoksi. Systeemistä hoitoa, jota annetaan neoadjuvantilla tai adjuvanttitarkoituksessa, ei pidetä pitkälle edenneen taudin hoitona.

    Kaikki aiheet

13. Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus oikeudenkäyntiä varten.
14. Olla ≥18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
15. Potilaille, joilla on muita kasvaintyyppejä kuin pahanlaatuinen melanooma, munasarjasyöpä tai haimasyöpä, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistettu edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain ja joilla on PD sen jälkeen, kun on hoidettu vähintään yhdellä saatavilla olevalla metastaattisen sairauden hoidolla, jonka tiedetään tuovan kliinistä hyötyä, tai jotka eivät siedä niitä. hoitoon tai kieltäytyä tavanomaisesta hoidosta.
16. Annoksen korotusvaiheessa (osa A) kasvaimen verisuonisto, strooma ja/tai kasvainsolut ovat markkeripositiivisia ETBR:lle määritettynä IHC-värjäyksellä >25 %. Potilaat, jotka eivät täytä tätä kriteeriä, voidaan ottaa mukaan annoksen laajennusvaiheeseen (osa B).
17. Sen elinajanodote on > 3 kuukautta.
18. Kaikilla koehenkilöillä on oltava arkistoitu kasvainkudosbiopsianäyte, joka on otettu 24 kuukauden kuluessa seulonnasta ja joka soveltuu IHC- ja biomarkkerianalyysien suorittamiseen.
19. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1.

20. Naishenkilö on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

    a. Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), jossa WOCBP määritellään seuraavasti: i. Ei kirurgisesti steriili, eli molemminpuolinen munanjohdinligaatio, molemminpuolinen munanpoisto tai täydellinen kohdunpoisto tai ii. Ei postmenopausaalisesti, määritellään kuukautiskierroksi ≥ 2 vuotta ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä.

    Huomautus: Naisten, joilla on kuukautiset alle 2 vuotta ja jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä, eli munanjohtimien ligaatiota, molemminpuolista munanpoistoleikkausta tai täydellistä kohdunpoistoa, ei pidetä lisääntymispotentiaalisina vain, jos heillä on dokumentoitu follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) arvo postmenopausaalisella kaudella. alue.

    b. WOCBP, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita tietoisen suostumuksen päivästä alkaen ja vähintään 150 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

21. Miespuolisen koehenkilön on suostuttava käyttämään ehkäisyä tietoisen suostumuksen päivästä alkaen ja vähintään 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen JA hänen on pidättäydyttävä siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.
22. Hänellä on mitattavissa oleva sairaus RECIST-version 1.1 mukaan, määriteltynä vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti TT-skannauksella tai MRI:llä. Minimimitan on oltava ≥10 mm tutkijan arvioiden mukaan. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
23. Sillä on riittävä elintoiminto alla olevan taulukon mukaisesti. Näytteet on kerättävä 3 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.

Järjestelmän laboratorioarvo Hematologinen Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/µL tai ≥1500/mm3 Verihiutaleet ≥100 000/µL tai ≥100 000/mm3 Hemoglobiini ≥90,0 g mmol/l tai ≥ kreatiini/5 mmol/l tai ≥1500/mm3 kreatiniini puhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≤ 1,5 × ULN TAI ≥ 30 ml/min koehenkilöillä, joiden kreatiniinitaso on > 1,5 × laitoksen ULN Maksan kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN koehenkilöillä, joilla on kokonaisbilirubiini bilirubiinitasot > 1,5 × ULN AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja)

Koagulaatio Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa edellyttäen, että PT tai aPTT on antikoagulanttien terapeuttisen käyttöalueen sisällä ALT (SGPT) = alaniiniaminotransferaasi (seerumin glutamiinipyruviinitransaminaasi); AST (SGOT) = aspartaattiaminotransferaasi (seerumin glutamiinioksaloetikkahappotransaminaasi); GFR = glomerulussuodatusnopeus; ULN = normaalin yläraja.

1 Kriteerit on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen (pRBC) siirtoa viimeisen 2 viikon aikana.

1. 2 Keskuslaboratorio laskee kreatiniinipuhdistuman (CrCl) Cockcroft-Gault-yhtälön avulla.

24. Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan protokollavaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt suljetaan pois, jos he täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä:

Raskauden poissulkeminen

1. WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti (esim. 72 tunnin sisällä) ennen hoitoa. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan negatiivinen seerumin raskaustesti.

2. Imettääkö tai odottaa tulevansa raskaaksi tai saavansa lapsia tutkimuksen ennustetun keston aikana, tietoisen suostumuksen päivästä 150 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen naisilla ja 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen miehillä .

   Aikaisempi/samaaikainen hoito

3. on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX 40, CD137 ) ja lopetettiin kyseisestä hoidosta asteen 3 tai korkeamman immuunijärjestelmän haittatapahtuman (irAE) vuoksi.

4. Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 4 viikon aikana ennen hoitoa.

   Huomautus: Tutkittavien on täytynyt toipua kaikista aikaisempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista ≤ 1. asteen vakavuusasteeseen tai lähtötasoon. Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia tutkijan harkinnan mukaan.

   Huomautus: Jos tutkittavalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi leikkauksen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista, kuten tutkija on määrittänyt.

5. On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Potilaiden on täytynyt toipua kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, he eivät tarvitse tällä hetkellä kortikosteroideja, eikä heillä ole koskaan ollut säteilykeuhkotulehdusta. Yhden viikon huuhtoutumisaika sallitaan palliatiivisessa säteilyssä (≤ 2 viikkoa sädehoitoa) ei-keskushermoston (CNS) sairauteen.

6. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta eivät rajoitu, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

   Aikaisempi/samanaikainen kliinisen tutkimuksen kokemus

7. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

   Huomautus: Koehenkilöt, jotka ovat tulleet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua, jos edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta on kulunut 4 viikkoa.

   Diagnostiset arvioinnit

8. Keskimääräinen Fridericia-korjattu QT-aika (QTcF) > 460 ms miehillä ja QTcF > 480 ms naisilla mitattuna EKG:llä seulonnassa.
9. Suvussa on esiintynyt synnynnäistä pitkän QT-ajan oireyhtymää, Brugadan oireyhtymää tai selittämätöntä äkillistä sydänkuolemaa.
10. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksina, jotka ylittävät 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

11. Hänellä on tiedossa toinen pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana.

    Huomautus: Potilaita, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon SCC tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois.

12. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivometastaaseja, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli heillä ei ole todisteita etenemisestä vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa. vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
13. Hänellä on vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
14. on vakava yliherkkyys (≥ aste 3) ENB-003:lle ja/tai jollekin sen apuaineelle
15. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
16. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
17. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
18. Potilaat, joilla tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) ja/tai hepatiitti B- tai C-infektioita tai joiden tiedetään olevan positiivisia hepatiitti B -antigeenille (HBcAb) tai hepatiitti C -vasta-aineelle (HCab).
19. Hänellä on historia tai nykyinen näyttö mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai osallistuminen ei ole tutkittavan edun mukaista , hoitavan tutkijan mielestä.
20. Hänellä on tunnettu psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka häiritsee tutkittavan kykyä tehdä yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti.
21. Sydäninfarkti ≤ 6 kuukautta ennen seulontatutkimusta tai sydämen vajaatoiminta, joka vaatii jatkuvaa ylläpitohoitoa hengenvaarallisten kammiorytmihäiriöiden hoitoon.
22. Hänellä on ollut keuhkovaltimon hypertensio tai revaskulaarinen hypertensio

Muut poikkeukset 23. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto. 24. On aiemmin osallistunut tähän protokollaan [ENB-003-101 (MK3475-951)] eli henkilö, joka on aiemmin ilmoittautunut osaan A, ei voi osallistua osaan B.

-