ENB003 plus Pembrolizumab Phase 1b/2a bei soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, die für ihren Tumortyp relevant sind, um an der Studie teilnehmen zu können:

Bösartiges Melanom

1. Histopathologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten malignen Melanoms.

2. Die Probanden müssen Fortschritte bei der Behandlung mit einem monoklonalen Anti-PD1/Ligand 1 (L1)-Antikörper (mAb) gemacht haben, der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht wurde. Die Progression der PD-1-Behandlung wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

   1. Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD-1/L1-mAb erhalten.
   2. Hat eine Krankheitsprogression (PD) nach PD-1/L1 gemäß Definition in RECIST Version 1.1 gezeigt. Der erste Hinweis auf eine PD muss durch eine zweite Bewertung spätestens vier Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten PD bestätigt werden, sofern keine rasche klinische Progression vorliegt.1
   3. Eine fortschreitende Erkrankung wurde innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/L1-mAb.1 dokumentiert

   ich. Diese Feststellung trifft der Ermittler. Sobald die PD bestätigt ist, gilt das ursprüngliche Datum der PD-Dokumentation als das Datum der PD.

   Bauchspeicheldrüsenkrebs

3. Histologisch bestätigtes (zuvor biopsiertes) metastasiertes, nicht resezierbares Adenokarzinom des Pankreas, einschließlich mit intraduktalem papillärem muzinösem Neoplasma.
4. Probanden mit einer oder mehreren vorherigen Behandlungen für ihren Bauchspeicheldrüsenkrebs.

5. Wenn Patienten einen Phänotyp mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Mismatch-Repair-Defizienz (dMMR) aufweisen, müssen sie zuvor mit Anti-PD1 behandelt worden sein und entweder PD oder Krankheitsstabilisierung gezeigt haben.

   Eierstockkrebs

6. Histologisch gesicherte Diagnose eines hochgradigen serösen, hochgradigen endometrioiden oder klarzelligen Eierstockkrebses, Eileiters oder primären Peritonealkarzinoms.

7. Rezidivierende platinresistente Erkrankung, definiert als PD innerhalb von 6 Monaten (182 Tagen) nach der letzten platinbasierten Chemotherapie ODER länger als 6 Monate nach Abschluss der letzten platinbasierten Chemotherapie, aber nicht für eine weitere Platintherapie geeignet.

   Sarkom

8. Histologisch bestätigte Diagnose eines Leiomyosarkoms, eines schlecht differenzierten oder dedifferenzierten Liposarkoms, eines undifferenzierten pleomorphen Sarkoms, eines malignen Faserhistiozytoms, eines Synovialsarkoms, eines Ewing-Sarkoms, eines Osteosarkoms oder eines dedifferenzierten oder mesenchymalen Chondrosarkoms.
9. Alle Fälle sollten histologisch als mittel- oder hochgradig eingestuft werden. Für Weichteilsarkome würde dies Grad 2 oder 3 gemäß dem Einstufungssystem der FNCLCC (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer) entsprechen.
10. Lokal fortgeschrittene/nicht resezierbare oder metastasierte Erkrankung, die einer kurativen chirurgischen Resektion nicht zugänglich ist.
11. Erhalt von mindestens 1 systemischer Therapielinie für fortgeschrittene Erkrankung. Für Personen, bei denen Krankheiten diagnostiziert wurden, für die es keine Standardtherapie gibt (z. dedifferenziertes Chondrosarkom), entfällt diese Anforderung.

12. Die Probanden können bis zu 3 vorherige Linien einer systemischen Antikrebstherapie für fortgeschrittene Erkrankungen erhalten haben. Eine systemische Therapie, die mit neoadjuvanter oder adjuvanter Absicht verabreicht wird, wird nicht als Therapie für eine fortgeschrittene Erkrankung betrachtet.

    Alle Schulfächer

13. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
14. Seien Sie am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt.
15. Für Patienten mit anderen Tumorarten als bösartigem Melanom, Eierstockkrebs oder Bauchspeicheldrüsenkrebs mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die PD nach Behandlung mit mindestens 1 verfügbaren Therapie für metastasierende Erkrankungen haben, von der bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringt, oder die intolerant sind zu behandeln oder die Standardbehandlung abzulehnen.
16. Für die Dosiseskalationsphase (Teil A) sind Tumorvaskulatur, Stroma und/oder Tumorzellen Marker-positiv für ETBR, wie durch IHC-Färbung >25 % bestimmt. Patienten, die dieses Kriterium nicht erfüllen, können in die Dosisexpansionsphase (Teil B) aufgenommen werden.
17. Hat eine Lebenserwartung von >3 Monaten.
18. Alle Probanden müssen über eine archivierte Tumorgewebebiopsieprobe verfügen, die innerhalb von 24 Monaten nach dem Screening entnommen wurde und für die Durchführung von IHC- und Biomarkeranalysen geeignet ist.
19. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

20. Eine weibliche Person ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    A. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), wobei ein WOCBP wie folgt definiert ist: i. Nicht chirurgisch steril, d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie, oder ii. Nicht postmenopausal, definiert als Amenorrhoe für ≥ 2 Jahre ohne alternative medizinische Ursache.

    Hinweis: Frauen mit Amenorrhoe für < 2 Jahre und die nicht chirurgisch steril sind, d. h. Eileiterunterbindung, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie, werden nur dann als nicht reproduktionsfähig betrachtet, wenn sie einen dokumentierten Wert des follikelstimulierenden Hormons (FSH) in der Postmenopause haben Bereich.

    B. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien ab dem Datum der Einverständniserklärung und für mindestens 150 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

21. Ein männlicher Proband muss zustimmen, ab dem Datum der Einverständniserklärung und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsmittel zu verwenden UND darf während dieses Zeitraums keine Spermien spenden.
22. Hat eine messbare Krankheit gemäß RECIST Version 1.1, definiert als mindestens eine Läsion, die durch CT-Scan oder MRT genau gemessen werden kann. Die Mindestmessung muss ≥ 10 mm sein, wie vom Prüfarzt beurteilt. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
23. Hat eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert. Die Proben müssen innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

System Laborwert Hämatologisch Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL oder ≥1500/mm3 Thrombozyten ≥100.000/µL oder ≥100.000/mm3 Hämoglobin ≥90,0 g/L oder ≥5,6 mmol/L1 Renales Kreatinin ODER Gemessenes oder berechnetes2 Kreatinin Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 × ULN ODER ≥ 30 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 × ULN der Institution Bilirubinspiegel > 1,5 × ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen)

Gerinnung International normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, vorausgesetzt, PT oder aPTT liegt innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien ALT (SGPT) = Alaninaminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase); AST (SGOT) = Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase); GFR = glomeruläre Filtrationsrate; ULN = obere Normgrenze.

1 Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein.

1. 2 Die Kreatinin-Clearance (CrCl) wird vom Zentrallabor anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung berechnet.

24. Fähigkeit, Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Probanden werden ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen:

Schwangerschaftsausschluss

1. Ein WOCBP mit einem positiven Schwangerschaftstest im Urin (z. innerhalb von 72 Stunden) vor der Behandlung. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein negativer Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

2. Stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, vom Tag der Einverständniserklärung bis 150 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung für Frauen und 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung für Männer .

   Vorherige/begleitende Therapie

3. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137 ) und wurde von dieser Behandlung aufgrund eines immunvermittelten unerwünschten Ereignisses (irAE) von Grad 3 oder höher abgesetzt.

4. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.

   Hinweis: Die Probanden müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien bis zum Schweregrad ≤ Grad 1 oder zum Ausgangswert erholt haben. Patienten mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können nach Ermessen des Prüfarztes in Frage kommen.

   Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhielt, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen der Operation erholt haben, wie vom Prüfarzt festgelegt.

5. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Probanden müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, derzeit keine Kortikosteroide benötigen und nie eine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht-zentralen Nervensystems (ZNS) zulässig.

6. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

   Vorherige/gleichzeitige klinische Studienerfahrung

7. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet.

   Hinweis: Probanden, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, sofern 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen sind.

   Diagnostische Bewertungen

8. Durchschnittliches Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 460 ms für Männer und QTcF > 480 ms für Frauen, gemessen per Elektrokardiogramm (EKG) beim Screening.
9. Eine Familienanamnese mit angeborenem Long-QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder unerklärlichem plötzlichem Herztod.
10. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in Dosen von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

11. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat.

    Hinweis: Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, SCC der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.

12. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
13. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
14. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen ENB-003 und/oder einen seiner Hilfsstoffe
15. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
16. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
17. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
18. Personen mit bekanntem humanem Immundefizienzvirus (HIV) und/oder Hepatitis-B- oder -C-Infektionen in der Vorgeschichte oder bekanntermaßen positiv für das Hepatitis-B-Antigen (HBcAb) oder den Hepatitis-C-Antikörper (HCab).
19. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen, oder es ist nicht im besten Interesse des Probanden, daran teilzunehmen , nach Meinung des behandelnden Ermittlers.
20. Hat eine bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.
21. Myokardinfarkt in der Anamnese ≤ 6 Monate vor dem Screening oder dekompensierte Herzinsuffizienz, die eine kontinuierliche Erhaltungstherapie für lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien erfordert.
22. Hat eine Vorgeschichte von pulmonaler arterieller Hypertonie oder renovaskulärer Hypertonie

Andere Ausschlüsse 23. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ. 24. Hat zuvor an diesem Protokoll teilgenommen [ENB-003-101 (MK3475-951)], d. H. Ein Fach, das zuvor in Teil A eingeschrieben war, kann nicht an Teil B teilnehmen.

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