ENB003 Plus Pembrolizumab Fas 1b/2a i solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Försökspersoner måste uppfylla alla följande inklusionskriterier som är relevanta för deras tumörtyp för att vara berättigade till deltagande i studien:

Malignt melanom

1. Histopatologiskt bekräftad diagnos av avancerat, ooperbart eller metastaserande malignt melanom.

2. Försökspersonerna måste ha kommit vidare i behandlingen med en anti-PD1/Ligand 1 (L1) monoklonal antikropp (mAb) administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller andra terapier. PD-1 behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

   1. Har fått minst 2 doser av en godkänd anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Har visat sjukdomsprogression (PD) efter PD-1/L1 enligt definition i RECIST version 1.1. De första bevisen för PD ska bekräftas genom en andra bedömning minst fyra veckor från datumet för den första dokumenterade PD, i avsaknad av snabb klinisk progression.1
   3. Progressiv sjukdom har dokumenterats inom 12 veckor från den sista dosen av anti-PD-1/L1 mAb.1

   i. Detta beslut fattas av utredaren. När PD har bekräftats kommer det första datumet för PD-dokumentationen att betraktas som datumet för PD.

   Bukspottskörtelcancer

3. Histologiskt bekräftat (tidigare erhållet biopsi) metastaserande ooperbart pankreasadenokarcinom, inklusive med intraduktal papillär mucinös neoplasm.
4. Försökspersoner med en eller flera tidigare behandlingar för sin pankreascancer.

5. Om försökspersoner har fenotyp med hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) eller mismatch-repair deficiency (dMMR) fenotyp måste de tidigare ha behandlats med anti-PD1 och visat antingen PD eller sjukdomsstabilisering.

   Äggstockscancer

6. Histologiskt bevisad diagnos av höggradig serös, höggradig endometroid eller klarcellig äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer.

7. Återkommande platinaresistent sjukdom, definierad som PD inom 6 månader (182 dagar) efter det senaste mottagandet av platinabaserad kemoterapi ELLER mer än 6 månader efter avslutad senaste platinabaserad kemoterapi, men inte lämplig för ytterligare platinabehandling.

   Sarkom

8. Histologiskt bekräftad diagnos av leiomyosarkom, dåligt differentierat eller dedifferentierat liposarkom, odifferentierat pleomorft sarkom, maligna fibrer histiocytom, synovialt sarkom, Ewings sarkom, osteosarkom eller dedifferentierat eller medrosenarkomentierat.
9. Alla fall bör histologiskt klassificeras som medel- eller höggradiga. För mjukdelssarkom skulle detta motsvara grad 2 eller 3 enligt FNCLCC (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer) graderingssystem.
10. Lokalt avancerad/oopererbar eller metastaserande sjukdom som inte är mottaglig för kurativ kirurgisk resektion.
11. Mottagande av minst 1 systemisk behandlingslinje för avancerad sjukdom. För patienter som diagnostiserats med sjukdomar för vilka det inte finns någon standardterapi (t. dedifferentierat kondrosarkom) frångås detta krav.

12. Försökspersoner kan ha fått upp till 3 tidigare rader av systemisk anti-cancerterapi för avancerad sjukdom. Systemisk terapi administrerad med neoadjuvant eller adjuvant avsikt anses inte vara en terapi för avancerad sjukdom.

    Alla ämnen

13. Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke till rättegången.
14. Vara ≥18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
15. För försökspersoner med andra tumörtyper än malignt melanom, äggstockscancer eller pankreascancer med histologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade eller metastaserande solida tumörer som har PD efter behandling med minst en tillgänglig behandling för metastaserande sjukdom som är känd för att ge klinisk nytta, eller är intoleranta till behandling eller vägra standardbehandling.
16. För dosökningsfasen (Del A) är tumörkärl, stroma och/eller tumörceller markörpositiva för ETBR, vilket bestäms av IHC-färgning >25 %. Försökspersoner som inte uppfyller detta kriterium kan skrivas in i dosexpansionsfasen (del B).
17. Har en förväntad livslängd på >3 månader.
18. Alla försökspersoner måste ha ett arkiverat tumörvävnadsbiopsiprov erhållet inom 24 månader efter screening som är lämpligt för att utföra IHC- och biomarköranalyser.
19. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.

20. En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

    a. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP), där en WOCBP definieras som: i. Inte kirurgiskt steril, dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi, eller ii. Ej postmenopausal, definierad som amenorré i ≥ 2 år utan alternativ medicinsk orsak.

    Obs: Kvinnor med amenorré i < 2 år och som inte är kirurgiskt sterila, dvs tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi kommer endast att anses inte ha reproduktionspotential om de har ett dokumenterat follikelstimulerande hormon (FSH) värde i postmenopausala räckvidd.

    b. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledning från datumet för informerat samtycke och i minst 150 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

21. En manlig försöksperson måste gå med på att använda preventivmedel från datumet för informerat samtycke och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen OCH måste avstå från att donera spermier under denna period.
22. Har mätbar sjukdom enligt RECIST Version 1.1, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt med datortomografi eller MRI. Minsta mått måste vara ≥10 mm enligt bedömningen av utredaren. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
23. Har adekvat organfunktion, enligt definitionen i tabellen nedan. Prover måste tas inom 3 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

Systemlaboratorievärde Hematologiskt absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/µL eller ≥1500/mm3 Trombocyter ≥100 000/µL eller ≥100 000/mm3 Hemoglobin ≥90,0 g/L eller 6 mmol credat eller 6 mmol credat eller 5 mmol/l. inine clearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​×ULN ELLER ≥30 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN Hepatisk totalbilirubin ≤1,5 ​​×ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för försökspersoner med totalt bilirubinnivåer >1,5 × ULN AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN för patienter med levermetastaser)

Koagulation Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling förutsatt att PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia ALT (SGPT) = alaninaminotransferas (serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas); AST (SGOT) = aspartataminotransferas (serumglutaminsyra-oxaloättiksyratransaminas); GFR = glomerulär filtrationshastighet; ULN = övre normalgräns.

1 Kriterierna måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna.

1. 2 Kreatininclearance (CrCl) kommer att beräknas av det centrala laboratoriet med hjälp av Cockcroft-Gaults ekvation.

24. Kan förstå och följa protokollkrav.

Exklusions kriterier:

Ämnen kommer att exkluderas om de uppfyller något av följande uteslutningskriterier:

Uteslutning av graviditet

1. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest (t.ex. inom 72 timmar) före behandling. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett negativt serumgraviditetstest att krävas.

2. Ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, från dagen för informerat samtycke till 150 dagar efter den sista dosen av studiebehandling för kvinnor och 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandling för män .

   Tidigare/Samtidig terapi

3. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137) ) och avbröts från den behandlingen på grund av en immunrelaterad biverkning av grad 3 eller högre (irAE).

4. Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor före behandling.

   Obs: Försökspersoner måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 svårighetsgrad eller baslinje. Försökspersoner med ≤Grad 2 neuropati kan vara berättigade efter utredarens gottfinnande.

   Obs: Om försökspersonen genomgick en större operation, måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från operationen innan studiebehandlingen påbörjas, enligt utredarens bedömning.

5. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, för närvarande inte behöva kortikosteroider och aldrig ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS).

6. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

   Tidigare/Samtidig klinisk studieerfarenhet

7. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.

   Obs: Försökspersoner som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta förutsatt att det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.

   Diagnostiska bedömningar

8. Genomsnittligt Fridericia-korrigerat QT-intervall (QTcF) >460 msek för män och QTcF >480 msek för kvinnor mätt med elektrokardiogram (EKG) vid screening.
9. En familjehistoria med medfött långt QT-syndrom, Brugada-syndrom eller oförklarlig plötslig hjärtdöd.
10. Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

11. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren.

    Obs: Försökspersoner med basalcellscancer i huden, SCC i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.

12. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildbehandling (observera att den upprepade avbildningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
13. Har allvarlig överkänslighet (≥ grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
14. Har allvarlig överkänslighet (≥ grad 3) mot ENB-003 och/eller något av dess hjälpämnen
15. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
16. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
17. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
18. Försökspersoner med känt humant immunbristvirus (HIV) och/eller historia av hepatit B- eller C-infektioner eller kända för att vara positiva för hepatit B-antigen (HBcAb) eller hepatit C-antikropp (HCab).
19. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller så är det inte i försökspersonens bästa intresse att delta , enligt den behandlande utredaren.
20. Har en känd psykiatrisk störning eller missbrukssjukdom som skulle störa försökspersonens förmåga att samarbeta med studiens krav.
21. Anamnes på hjärtinfarkt ≤ 6 månader före screening, eller kronisk hjärtsvikt som kräver användning av pågående underhållsbehandling för livshotande ventrikulära arytmier.
22. Har en historia av pulmonell arteriell hypertension eller Renovaskulär hypertension

Andra undantag 23. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation. 24. Har tidigare deltagit i detta protokoll [ENB-003-101 (MK3475-951)] d.v.s. ett ämne som tidigare skrivits in i del A kan inte delta i del B.

-