고형 종양에서 ENB003 플러스 Pembrolizumab Phase 1b/2a

포함 기준:

• 피험자는 연구 참여 자격을 갖추기 위해 종양 유형과 관련된 다음 포함 기준을 모두 충족해야 합니다.

악성 흑색종

1. 조직병리학적으로 확인된 진행성, 절제 불가능 또는 전이성 악성 흑색종 진단.

2. 피험자는 단독 요법으로 또는 다른 체크포인트 억제제 또는 다른 요법과 병용하여 투여된 항-PD1/리간드 1(L1) 단클론 항체(mAb)로 치료를 진행해야 합니다. PD-1 치료 진행은 다음 기준을 모두 충족하여 정의됩니다.

   1. 승인된 항-PD-1/L1 mAb를 최소 2회 투여받았습니다.
   2. RECIST 버전 1.1에 정의된 PD-1/L1 후 질병 진행(PD)을 입증했습니다. PD의 초기 증거는 급속한 임상 진행이 없는 경우 첫 번째 문서화된 PD 날짜로부터 4주 이상 두 번째 평가에 의해 확인되어야 합니다.1
   3. 진행성 질병은 항-PD-1/L1 mAb의 마지막 투여로부터 12주 이내에 기록되었습니다.1

   나. 이 결정은 조사관이 내립니다. PD가 확인되면 PD 문서의 초기 날짜가 PD 날짜로 간주됩니다.

   췌장암

3. 관내 유두 점액성 종양을 포함하여 조직학적으로 확인된(이전에 생검된) 전이성 절제 불가능한 췌장 선암종.
4. 췌장암에 대해 하나 이상의 사전 치료를 받은 피험자.

5. 피험자가 높은 현미부수체 불안정성(MSI-H) 또는 불일치 복구 결핍(dMMR) 표현형을 가진 경우 이전에 항 PD1으로 치료를 받았고 PD 또는 질병 안정화를 입증해야 합니다.

   난소 암

6. 조직학적으로 입증된 고급 장액성, 고급 자궁내막 또는 투명 세포 난소암, 나팔관 또는 원발성 복막 암종의 진단.

7. 백금 기반 화학 요법을 마지막으로 받은 후 6개월(182일) 이내 또는 가장 최근의 백금 기반 화학 요법을 완료한 후 6개월 이상 경과했지만 추가 백금 요법에 적합하지 않은 PD로 정의되는 재발성 백금 내성 질환.

   육종

8. 평활근육종, 미분화 또는 탈분화 지방육종, 미분화 다형성 육종, 악성 섬유 조직구종, 윤활막 육종, 유윙 육종, 골육종 또는 탈분화 또는 중간엽 연골육종의 조직학적으로 확인된 진단.
9. 모든 경우는 조직학적으로 중급 또는 고급으로 분류되어야 합니다. 연조직 육종의 경우 이는 FNCLCC(Fédération Nationale des Centers de Lutte Contre le Cancer) 등급 시스템에 따라 등급 2 또는 3에 해당합니다.
10. 국부적으로 진행된/절제불가능 또는 전이성 질환은 근치적 외과적 절제가 불가능합니다.
11. 진행성 질환에 대해 최소 1가지의 전신 요법을 받았습니다. 표준 요법이 존재하지 않는 질병으로 진단된 피험자(예: dedifferentiated chondrosarcoma), 이 요구 사항은 면제됩니다.

12. 피험자는 진행된 질병에 대해 이전에 최대 3개 라인의 전신 항암 요법을 받았을 수 있습니다. 신보강 또는 보조 의도로 시행되는 전신 요법은 진행성 질환에 대한 요법으로 간주되지 않습니다.

    모든 과목

13. 시험에 대한 서면 동의서를 기꺼이 제공할 수 있어야 합니다.
14. 정보에 입각한 동의서에 서명한 날에 18세 이상이어야 합니다.
15. 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진행성 또는 전이성 고형 종양이 있는 악성 흑색종, 난소암 또는 췌장암 이외의 종양 유형을 가진 피험자로서 임상적 이점을 부여하는 것으로 알려진 전이성 질환에 대해 적어도 1가지의 이용 가능한 요법으로 치료한 후 PD가 있거나 내약성이 없는 피험자 치료를 받거나 표준 치료를 거부합니다.
16. 용량 증량 단계(파트 A)의 경우, 종양 맥관구조, 간질 및/또는 종양 세포는 IHC 염색 >25%에 의해 결정된 바와 같이 ETBR에 대한 마커 양성입니다. 이 기준을 충족하지 못하는 피험자는 용량 확장 단계(파트 B)에 등록할 수 있습니다.
17. 기대 수명이 3개월 이상입니다.
18. 모든 피험자는 IHC 및 바이오마커 분석을 수행하기에 적합한 스크리닝 24개월 이내에 얻은 보관된 종양 조직 생검 샘플을 가지고 있어야 합니다.
19. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0 또는 1.

20. 여성 피험자는 임신하지 않았거나 모유 수유 중이 아니며 다음 조건 중 하나 이상이 적용되는 경우 참여 자격이 있습니다.

    ㅏ. 가임 여성(WOCBP)이 아닌 경우 WOCBP는 다음과 같이 정의됩니다. i. 외과적으로 불임이 아닌 경우, 즉 양측 난관 결찰술, 양측 난소 절제술 또는 완전 자궁 절제술, 또는 ii. 대체 의학적 원인 없이 2년 이상 동안 무월경으로 정의되는 폐경 후가 아닙니다.

    참고: 2년 미만 동안 무월경이 있고 외과적으로 불임 상태가 아닌(예: 난관 결찰술, 양측 난소 절제술 또는 완전 자궁 절제술) 여성은 폐경 후 기록된 여포 자극 호르몬(FSH) 값이 있는 경우에만 생식 가능성이 없는 것으로 간주됩니다. 범위.

    비. 사전 동의 날짜로부터 연구 치료의 마지막 투여 후 최소 150일 동안 피임 지침을 따르기로 동의한 WOCBP.

21. 남성 피험자는 정보에 입각한 동의 날짜로부터 연구 치료의 마지막 투여 후 최소 120일 동안 피임법 사용에 동의해야 하며 이 기간 동안 정자 기증을 삼가야 합니다.
22. CT 스캔 또는 MRI로 정확하게 측정할 수 있는 최소 하나의 병변으로 정의되는 RECIST 버전 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있습니다. 조사자가 평가한 최소 측정값은 10mm 이상이어야 합니다. 이전에 조사된 영역에 위치한 병변은 이러한 병변에서 진행이 입증된 경우 측정 가능한 것으로 간주됩니다.
23. 아래 표에 정의된 대로 적절한 기관 기능을 가지고 있습니다. 검체는 연구 치료 시작 전 3일 이내에 수집해야 합니다.

시스템 실험실 값 혈액학적 절대 호중구 수(ANC) ≥1500/µL 또는 ≥1500/mm3 혈소판 ≥100 000/µL 또는 ≥100 000/mm3 헤모글로빈 ≥90.0 g/L 또는 ≥5.6 mmol/L1 신장 크레아티닌 또는 측정되거나 계산된2 크레아티닌 청소율(GFR은 크레아티닌 또는 CrCl 대신 사용할 수도 있음) 크레아티닌 수치가 >1.5 × 기관 ULN인 피험자의 경우 ≤1.5 × ULN 또는 ≥30 mL/min 간 총 빌리루빈 ≤1.5 × ULN 또는 직접 빌리루빈 ≤ULN 빌리루빈 수치 >1.5 × ULN AST(SGOT) 및 ALT(SGPT) ≤2.5 × ULN(간 전이 대상자의 경우 ≤5 × ULN)

응고 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤1.5 × ULN, PT 또는 aPTT가 의도된 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 경우 피험자가 항응고제 요법을 받고 있지 않은 경우 ALT(SGPT) = 알라닌 아미노전이효소 (혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제); AST(SGOT) = 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(혈청 글루탐산 옥살로아세트산 트랜스아미나제); GFR = 사구체 여과율; ULN = 정상의 상한.

1 기준은 에리스로포이에틴 의존성이 없고 지난 2주 이내에 포장 적혈구(pRBC) 수혈 없이 충족되어야 합니다.

1. 2 크레아티닌 청소율(CrCl)은 Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 중앙 실험실에서 계산합니다.

24. 프로토콜 요구 사항을 이해하고 준수할 수 있습니다.

제외 기준:

대상자는 다음 제외 기준 중 하나를 충족하는 경우 제외됩니다.

임신 제외

1. 소변 임신 검사에서 양성인 WOCBP(예: 72시간 이내) 치료 전. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 음성 혈청 임신 검사가 필요합니다.

2. 여성의 경우 사전 동의를 받은 날부터 연구 치료의 마지막 투여 후 150일까지, 남성의 경우 연구 치료의 마지막 투여 후 120일까지 연구의 예상 기간 내에 모유 수유 중이거나 임신 또는 아이의 아버지가 될 것으로 예상됩니다. .

   사전/동시 요법

3. 이전에 항 PD-1, 항 PD-L1 또는 항 PD L2 제제 또는 다른 자극 또는 공동 억제 T 세포 수용체(예: CTLA-4, OX 40, CD137 ) 등급 3 이상의 면역 관련 부작용(irAE)으로 인해 해당 치료가 중단되었습니다.

4. 치료 전 4주 이내에 연구용 제제를 포함하는 사전 전신 항암 요법을 받은 자.

   참고: 피험자는 이전 요법으로 인해 모든 AE에서 ≤등급 1 중증도 또는 기준선으로 회복되어야 합니다. ≤등급 2 신경병증이 있는 피험자는 조사자의 재량에 따라 자격이 있을 수 있습니다.

   참고: 피험자가 대수술을 받은 경우, 연구자가 결정한 바에 따라 연구 치료를 시작하기 전에 수술로 인한 독성 및/또는 합병증에서 적절히 회복해야 합니다.

5. 연구 치료 시작 2주 이내에 이전에 방사선 요법을 받았음. 피험자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되었고 현재 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며 방사선 폐렴을 앓은 적이 없어야 합니다. 비중추신경계(CNS) 질환에 대한 완화 방사선(2주 이하의 방사선 요법)의 경우 1주 세척이 허용됩니다.

6. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신을 받았습니다. 생백신의 예에는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진(수두), 황열병, 광견병, Bacillus Calmette-Guérin(BCG) 및 장티푸스 백신이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 사멸 바이러스 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: FluMist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.

   이전/동시 임상 연구 경험

7. 현재 연구 약물 연구에 참여했거나 참여했거나 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내에 연구 장치를 사용했습니다.

   참고: 조사 연구의 후속 단계에 들어간 피험자는 이전 조사 에이전트의 마지막 투여 후 4주가 지난 경우 참여할 수 있습니다.

   진단 평가

8. 스크리닝 시 심전도(ECG)로 측정한 평균 프리데리시아 보정 QT 간격(QTcF) 남성의 경우 >460msec 및 여성의 경우 QTcF >480msec.
9. 선천성 긴 QT 증후군, Brugada 증후군 또는 설명할 수 없는 심장 돌연사의 가족력.
10. 면역결핍 진단을 받았거나 연구 약물의 첫 투여 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법(1일 프레드니손 등가 10mg을 초과하는 용량) 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 환자.

11. 진행 중이거나 지난 3년 이내에 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양이 있습니다.

    참고: 잠재적으로 완치 요법을 받은 피부 기저 세포 암종, 피부 SCC 또는 상피내 암종(예: 유방암, 자궁경부암)이 있는 피험자는 제외되지 않습니다.

12. 알려진 활동성 CNS 전이 및/또는 암종성 수막염이 있습니다. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 피험자는 방사선학적으로 안정한 경우, 즉 반복 영상으로 최소 4주 동안 진행의 증거가 없고(반복 영상은 연구 스크리닝 중에 수행해야 함) 임상적으로 안정적이며 스테로이드 치료가 필요하지 않은 경우 참여할 수 있습니다. 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 최소 14일 동안.
13. 펨브롤리주맙 및/또는 그 부형제에 중증 과민증(≥ 3등급)이 있습니다.
14. ENB-003 및/또는 그 부형제에 심각한 과민성(≥ 3등급)이 있음
15. 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않으며 허용됩니다.
16. 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴 병력이 있거나 현재 폐렴이 있는 경우.
17. 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있습니다.
18. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 및/또는 B형 또는 C형 간염 감염 병력이 있거나 B형 간염 항원(HBcAb) 또는 C형 간염 항체(HCab)에 대해 양성인 것으로 알려진 피험자.
19. 연구 결과를 혼란스럽게 하거나, 전체 연구 기간 동안 피험자의 참여를 방해하거나, 참여하는 것이 피험자에게 최선의 이익이 되지 않는 임의의 상태, 요법 또는 검사실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있음 , 치료 조사자의 의견.
20. 연구의 요구 사항에 협조하는 피험자의 능력을 방해하는 알려진 정신과적 또는 약물 남용 장애가 있습니다.
21. 스크리닝 전 6개월 이하의 심근경색 또는 생명을 위협하는 심실성 부정맥에 대한 지속적인 유지 요법을 필요로 하는 울혈성 심부전의 병력.
22. 폐동맥 고혈압 또는 신혈관 고혈압 병력이 있는 경우

기타 예외 사항 23. 동종 조직/고형 장기 이식을 받았습니다. 24. 이전에 이 프로토콜[ENB-003-101(MK3475-951)]에 참여했습니다. 즉, 파트 A에 이전에 등록한 피험자는 파트 B에 참여할 수 없습니다.

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