ENB003 Plus Pembrolizumab Faza 1b/2a w guzach litych

Kryteria przyjęcia:

• Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia, odpowiednie dla ich rodzaju nowotworu:

Czerniak złośliwy

1. Potwierdzone histopatologicznie rozpoznanie zaawansowanego, nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka złośliwego.

2. Pacjenci muszą mieć postęp w leczeniu przeciwciałem monoklonalnym (mAb) anty-PD1/Ligand 1 (L1) podawanym w monoterapii lub w połączeniu z innymi inhibitorami punktu kontrolnego lub innymi terapiami. Progresję leczenia PD-1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

   1. Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego mAb anty-PD-1/L1.
   2. Wykazał progresję choroby (PD) po PD-1/L1 zgodnie z definicją RECIST wersja 1.1. Wstępne objawy PD należy potwierdzić w drugiej ocenie nie później niż cztery tygodnie od daty pierwszego udokumentowanego PD, w przypadku braku szybkiego postępu klinicznego.1
   3. Udokumentowano postęp choroby w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki mAb anty-PD-1/L1.1

   I. Decyzję tę podejmuje badacz. Po potwierdzeniu PD początkowa data dokumentacji PD będzie uważana za datę PD.

   Rak trzustki

3. Potwierdzony histologicznie (uprzednio pobrany z biopsji) przerzutowy, nieoperacyjny gruczolakorak trzustki, w tym z wewnątrzprzewodowym brodawkowatym nowotworem śluzowym.
4. Pacjenci z jednym lub kilkoma wcześniejszymi sposobami leczenia raka trzustki.

5. Jeśli pacjenci mają fenotyp wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H) lub niedoboru naprawy niedopasowań (dMMR), musieli być wcześniej leczeni anty-PD1 i wykazywać PD lub stabilizację choroby.

   Rak jajnika

6. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie surowiczego, endometroidalnego lub jasnokomórkowego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej.

7. Nawracająca choroba platynooporna, zdefiniowana jako PD w ciągu 6 miesięcy (182 dni) od ostatniej chemioterapii opartej na platynie LUB później niż 6 miesięcy od zakończenia ostatniej chemioterapii opartej na platynie, ale niekwalifikująca się do dalszej terapii platyną.

   Mięsak

8. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie mięśniakomięsaka gładkokomórkowego, słabo zróżnicowanego lub odróżnicowanego tłuszczakomięsaka, niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego, złośliwego mięsaka histiocytarnego włókien, mięsaka maziowego, mięsaka Ewinga, kostniakomięsaka lub odróżnicowanego lub mezenchymalnego chrzęstniakomięsaka.
9. Wszystkie przypadki należy sklasyfikować histologicznie jako średnio- lub wysoko złośliwe. W przypadku mięsaków tkanek miękkich odpowiadałoby to stopniowi 2. lub 3. zgodnie z systemem klasyfikacji FNCLCC (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer).
10. Miejscowo zaawansowana/nieoperacyjna lub przerzutowa choroba, której nie można wyleczyć chirurgicznie.
11. Otrzymanie co najmniej 1 linii leczenia systemowego w zaawansowanej chorobie. W przypadku osób, u których zdiagnozowano choroby, dla których nie istnieje standardowa terapia (np. odróżnicowany chrzęstniakomięsak), wymóg ten zostaje uchylony.

12. Pacjenci mogli otrzymać do 3 poprzednich linii ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej z powodu zaawansowanej choroby. Terapia ogólnoustrojowa prowadzona z zamiarem neoadiuwantowym lub adiuwantowym nie jest uważana za terapię zaawansowanej choroby.

    Wszystkie tematy

13. Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
14. Mieć ukończone ≥18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
15. Pacjenci z nowotworem innym niż czerniak złośliwy, rak jajnika lub rak trzustki z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie zaawansowanym lub przerzutowym guzem litym, u których występuje PD po leczeniu co najmniej 1 dostępną terapią choroby przerzutowej, o której wiadomo, że przynosi korzyści kliniczne, lub u pacjentów nietolerujących na leczenie lub odmówić standardowego leczenia.
16. W fazie zwiększania dawki (Część A) układ naczyniowy guza, zrąb i/lub komórki nowotworowe są markerem dodatnim dla ETBR, co określono na podstawie barwienia IHC >25%. Pacjenci, którzy nie spełniają tego kryterium, mogą zostać włączeni do fazy zwiększania dawki (Część B).
17. Ma oczekiwaną długość życia> 3 miesiące.
18. Wszyscy pacjenci muszą mieć zarchiwizowane próbki biopsji tkanki guza pobrane w ciągu 24 miesięcy od badania przesiewowego, które są odpowiednie do przeprowadzenia analiz IHC i biomarkerów.
19. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

20. Kobieta kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

    A. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP), gdzie WOCBP definiuje się jako: Niesterylne chirurgicznie, tj. obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajników lub całkowita histerektomia lub ii. Nie po menopauzie, zdefiniowany jako brak miesiączki przez ≥ 2 lata bez alternatywnej przyczyny medycznej.

    Uwaga: Kobiety z brakiem miesiączki przez < 2 lata, które nie są sterylne chirurgicznie, tj. podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajników lub całkowita histerektomia, zostaną uznane za nieposiadające potencjału rozrodczego tylko wtedy, gdy mają udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym. zakres.

    B. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji od daty wyrażenia świadomej zgody i przez co najmniej 150 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

21. Mężczyzna musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji od daty wyrażenia świadomej zgody i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku ORAZ musi powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.
22. Ma mierzalną chorobę zgodnie z RECIST wersja 1.1, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Minimalny wymiar musi wynosić ≥10 mm według oceny badacza. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
23. Ma odpowiednią funkcję narządów, zgodnie z poniższą tabelą. Próbki należy pobrać w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

System Wartość laboratoryjna Hematologiczna Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/µl lub ≥1500/mm3 Płytki krwi ≥100 000/µl lub ≥100 000/mm3 Hemoglobina ≥90,0 g/l lub ≥5,6 mmol/l1 Kreatynina nerkowa LUB Zmierzona lub obliczona2 kreatynina klirens (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​× GGN LUB ≥30 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny >1,5 × GGN w placówce Bilirubina całkowita wątrobowa ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów z całkowitym poziomy bilirubiny >1,5 × GGN AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)

Koagulacja Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, pod warunkiem, że PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych AlAT (SGPT) = aminotransferaza alaninowa (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy); AST (SGOT) = aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy); GFR = wskaźnik przesączania kłębuszkowego; GGN = górna granica normy.

1 Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni.

1. 2 Klirens kreatyniny (CrCl) zostanie obliczony przez laboratorium centralne przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta.

24. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy zostaną wykluczeni, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

Wykluczenie ciąży

1. WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu (np. w ciągu 72 godzin) przed leczeniem. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, wymagany będzie ujemny test ciążowy z surowicy.

2. Czy karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, od dnia wyrażenia świadomej zgody do 150 dni po ostatniej dawce badanego leku dla kobiet i 120 dni po ostatniej dawce badanego leku dla mężczyzn .

   Wcześniejsza/jednoczesna terapia

3. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137 ) i został przerwany z tego leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 3. lub wyższego (irAE).

4. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni przed leczeniem.

   Uwaga: Pacjenci musieli ustąpić ze wszystkich zdarzeń niepożądanych związanych z wcześniejszymi terapiami do nasilenia ≤1. stopnia lub do poziomu wyjściowego. Pacjenci z neuropatią stopnia ≤2 mogą być kwalifikowani według uznania badacza.

   Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z zabiegiem chirurgicznym przed rozpoczęciem badanego leczenia, zgodnie z ustaleniami badacza.

5. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Badani musieli wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, obecnie nie wymagają kortykosteroidów i nigdy nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN).

6. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

   Wcześniejsze/jednoczesne doświadczenie w badaniach klinicznych

7. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   Uwaga: Osoby, które weszły w fazę kontrolną badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, pod warunkiem że minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.

   Oceny diagnostyczne

8. Średni odstęp QT skorygowany metodą Fridericia (QTcF) >460 ms dla mężczyzn i QTcF >480 ms dla kobiet, jak zmierzono za pomocą elektrokardiogramu (EKG) podczas badania przesiewowego.
9. Wywiad rodzinny wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół Brugadów lub niewyjaśniona nagła śmierć sercowa.
10. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawkach przekraczających 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

11. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat.

    Uwaga: Pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry, SCC skóry lub rakiem in situ (np. rakiem piersi, rakiem szyjki macicy in situ), którzy przeszli terapię potencjalnie leczniczą, nie są wykluczeni.

12. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
13. Występuje ciężka nadwrażliwość (≥ stopnia 3.) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
14. Ma ciężką nadwrażliwość (≥ stopnia 3) na ENB-003 i/lub którąkolwiek substancję pomocniczą
15. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
16. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
17. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
18. Osoby z rozpoznanym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i/lub zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C w wywiadzie lub z dodatnim wynikiem badania na antygen zapalenia wątroby typu B (HBcAb) lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCab).
19. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika w opinii prowadzącego badanie.
20. Ma znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłócałoby zdolność uczestnika do współpracy z wymaganiami badania.
21. Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie ≤ 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub zastoinowa niewydolność serca wymagająca stosowania ciągłego leczenia podtrzymującego w przypadku zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu.
22. Ma historię tętniczego nadciśnienia płucnego lub nadciśnienia naczyniowo-nerkowego

Inne wyłączenia 23. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego. 24. Uczestniczył wcześniej w tym protokole [ENB-003-101 (MK3475-951)], tj. podmiot wcześniej zapisany do części A nie może uczestniczyć w części B.

-