ENB003 Plus Pembrolizumab fase 1b/2a i solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonene må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier som er relevante for deres tumortype for å være kvalifisert for deltakelse i studien:

Ondartet melanom

1. Histopatologisk bekreftet diagnose av avansert, inoperabelt eller metastatisk malignt melanom.

2. Pasienter må ha kommet videre med behandling med et anti-PD1/Ligand 1 (L1) monoklonalt antistoff (mAb) administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogresjon er definert ved å oppfylle alle følgende kriterier:

   1. Har mottatt minst 2 doser av en godkjent anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Har vist sykdomsprogresjon (PD) etter PD-1/L1 som definert av RECIST versjon 1.1. De første bevisene for PD skal bekreftes ved en ny vurdering minst fire uker fra datoen for den første dokumenterte PD, i fravær av rask klinisk progresjon.1
   3. Progressiv sykdom er dokumentert innen 12 uker fra siste dose av anti-PD-1/L1 mAb.1

   Jeg. Denne avgjørelsen er tatt av etterforskeren. Når PD er bekreftet, vil den første datoen for PD-dokumentasjonen bli ansett som datoen for PD.

   Bukspyttkjertelkreft

3. Histologisk bekreftet (tidligere tatt biopsi) metastatisk, ikke-opererbart pankreasadenokarsinom, inkludert med intraduktal papillær mucinøs neoplasma.
4. Personer med en eller flere tidligere behandlinger for kreft i bukspyttkjertelen.

5. Hvis forsøkspersoner har høy mikrosatellitt-instabilitet (MSI-H) eller mismatch-repair deficiency (dMMR) fenotype, må de tidligere ha blitt behandlet med anti-PD1 og vist enten PD eller sykdomsstabilisering.

   Eggstokkreft

6. Histologisk bevist diagnose av høygradig serøs, høygradig endometroid eller klarcellet eggstokkreft, eggleder eller primært peritonealt karsinom.

7. Tilbakevendende platinaresistent sykdom, definert som PD innen 6 måneder (182 dager) etter siste mottak av platinabasert kjemoterapi ELLER mer enn 6 måneder etter fullføring av siste platinabasert kjemoterapi, men ikke egnet for videre platinabehandling.

   Sarkom

8. Histologisk bekreftet diagnose av leiomyosarkom, dårlig differensiert eller dedifferensiert liposarkom, udifferensiert pleomorft sarkom, maligne fibre histiocytom, synovialt sarkom, Ewings sarkom, osteosarkom eller dedifferensiert eller medrosenarkom.
9. Alle tilfeller bør klassifiseres histologisk som middels eller høy grad. For bløtdelssarkomer vil dette tilsvare grad 2 eller 3 i henhold til FNCLCC (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer) graderingssystem.
10. Lokalt avansert/ikke-opererbar eller metastatisk sykdom som ikke er mottakelig for kurativ kirurgisk reseksjon.
11. Mottak av minst 1 systemisk behandlingslinje for avansert sykdom. For personer diagnostisert med sykdommer som det ikke finnes standardbehandling for (f. dedifferensiert kondrosarkom), fravikes dette kravet.

12. Forsøkspersonene kan ha mottatt opptil 3 tidligere linjer med systemisk anti-kreftbehandling for avansert sykdom. Systemisk terapi administrert med neoadjuvant eller adjuvant hensikt regnes ikke som terapi for avansert sykdom.

    Alle fag

13. Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til rettssaken.
14. Være ≥18 år på dagen for å signere informert samtykke.
15. For forsøkspersoner med andre tumortyper enn malignt melanom, eggstokkreft eller kreft i bukspyttkjertelen med histologisk eller cytologisk bekreftet avanserte eller metastatiske solide svulster som har PD etter behandling med minst 1 tilgjengelig terapi for metastatisk sykdom som er kjent for å gi klinisk fordel, eller er intolerante til behandling, eller nekte standardbehandling.
16. For doseeskaleringsfasen (del A) er tumorvaskulatur, stroma og/eller tumorceller markørpositive for ETBR, bestemt ved IHC-farging >25 %. Forsøkspersoner som ikke tilfredsstiller dette kriteriet kan bli registrert i doseutvidelsesfasen (del B).
17. Har en forventet levetid på >3 måneder.
18. Alle forsøkspersoner må ha en arkivert tumorvevsbiopsiprøve innhentet innen 24 måneder etter screening som er egnet for å utføre IHC- og biomarkøranalyser.
19. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.

20. En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

    en. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP), der en WOCBP er definert som: i. Ikke kirurgisk steril, dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi, eller ii. Ikke postmenopausal, definert som amenoré i ≥ 2 år uten alternativ medisinsk årsak.

    Merk: Kvinner med amenoré i < 2 år og som ikke er kirurgisk sterile, dvs. tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi, vil kun anses å ikke ha reproduksjonspotensial hvis de har en dokumentert follikkelstimulerende hormon (FSH) verdi i postmenopausal område.

    b. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen fra datoen for informert samtykke og i minst 150 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

21. En mannlig forsøksperson må godta å bruke prevensjon fra datoen for informert samtykke og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen OG må avstå fra å donere sæd i denne perioden.
22. Har målbar sykdom per RECIST versjon 1.1, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig ved CT-skanning eller MR. Minimumsmålet må være ≥10 mm som vurdert av etterforskeren. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
23. Har tilstrekkelig organfunksjon, som definert i tabellen nedenfor. Prøver må tas innen 3 dager før start av studiebehandling.

Systemlaboratorieverdi Hematologisk Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/µL eller ≥1500/mm3 Blodplater ≥100 000/µL eller ≥100 000/mm3 Hemoglobin ≥90,0 g/L eller 6 mmol skapt eller 5 mmol skapt 1 eller 5 mmol. inine clearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​×ULN ELLER ≥30 mL/min for forsøksperson med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN Hepatisk total bilirubin ≤1,5 ​​×ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for forsøkspersoner med total bilirubinnivåer >1,5 × ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for personer med levermetastaser)

Koagulasjon Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling, forutsatt at PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serum glutaminisk pyruvic transaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase); GFR = glomerulær filtrasjonshastighet; ULN = øvre normalgrense.

1 Kriterier må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusjon innen de siste 2 ukene.

1. 2 Kreatininclearance (CrCl) vil bli beregnet av sentrallaboratoriet ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen.

24. I stand til å forstå og overholde protokollkrav.

Ekskluderingskriterier:

Emner vil bli ekskludert hvis de oppfyller noen av følgende ekskluderingskriterier:

Utelukkelse av graviditet

1. En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest (f.eks. innen 72 timer) før behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en negativ serumgraviditetstest være nødvendig.

2. Ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra datoen for informert samtykke til 150 dager etter siste dose studiebehandling for kvinner, og 120 dager etter siste dose studiebehandling for menn .

   Tidligere/Samtidig terapi

3. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti PD L2 middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ) og ble avbrutt fra den behandlingen på grunn av en grad 3 eller høyere immunrelatert bivirkning (irAE).

4. Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker før behandling.

   Merk: Forsøkspersonene må ha kommet seg fra alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤grad 1 alvorlighetsgrad eller baseline. Forsøkspersoner med ≤grad 2 nevropati kan være kvalifisert etter etterforskerens skjønn.

   Merk: Hvis forsøkspersonen gjennomgikk større kirurgi, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra operasjonen før studiebehandlingen startet, som bestemt av etterforskeren.

5. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling. Forsøkspersonene må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, foreløpig ikke ha behov for kortikosteroider og aldri ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-sentralnervesystem (CNS) sykdom.

6. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

   Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring

7. Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen.

   Merk: Forsøkspersoner som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta forutsatt at det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.

   Diagnostiske vurderinger

8. Gjennomsnittlig Fridericia-korrigert QT-intervall (QTcF) >460 msek for menn og QTcF >480 msek for kvinner målt med elektrokardiogram (EKG) ved screening.
9. En familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom, Brugada-syndrom eller uforklarlig plutselig hjertedød.
10. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

11. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene.

    Merk: Personer med basalcellekarsinom i huden, SCC i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.

12. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildebehandling (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
13. Har alvorlig overfølsomhet (≥ grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
14. Har alvorlig overfølsomhet (≥ grad 3) overfor ENB-003 og/eller noen av dets hjelpestoffer
15. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
16. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
17. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
18. Personer med kjent humant immunsviktvirus (HIV) og/eller historie med hepatitt B- eller C-infeksjoner eller kjent for å være positive for hepatitt B-antigen (HBcAb) eller hepatitt C-antistoff (HCab).
19. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller det er ikke i forsøkspersonens beste interesse å delta , etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
20. Har en kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som vil forstyrre forsøkspersonens evne til å samarbeide med kravene til studien.
21. Anamnese med hjerteinfarkt ≤ 6 måneder før screening, eller kongestiv hjertesvikt som krever bruk av pågående vedlikeholdsbehandling for livstruende ventrikulære arytmier.
22. Har en historie med pulmonal arteriell hypertensjon eller renovaskulær hypertensjon

Andre unntak 23. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon. 24. Har tidligere deltatt i denne protokollen [ENB-003-101 (MK3475-951)], dvs. et emne som tidligere er registrert i del A kan ikke delta i del B.

-