PLX038（聚乙二醇化 SN38）和 Rucaparib 在实体瘤和小细胞癌中的应用
PLX038（聚乙二醇化 SN38）和 Rucaparib 在实体瘤和小细胞癌中的 I/II 期试验
背景：
众所周知，称为 PARP 抑制剂的药物有助于阻止乳腺癌、卵巢癌和许多其他癌症（包括前列腺癌和胰腺癌）患者的肿瘤生长。 许多在动物和人体细胞中进行的研究表明，这些类型的药物可以改善化疗的效果。 标准化疗可能毒性太大而不能与 PARP 抑制剂联合使用。 在这项研究中，我们使用一种名为 PLX038 的新型化学疗法，看看它是否可以安全地与 PARP 抑制剂联合使用以缩小肿瘤。
客观的：
寻找 PLX038 和 rucaparib 的安全组合，并查看这种组合是否会导致肿瘤缩小。
合格：
18 岁及以上患有实体瘤、SCLC 或肺外小细胞癌的人。
设计：
将对参与者进行筛选：
体检
验血
他们的诊断记录（或者他们将进行肿瘤活检）
回顾他们的症状和药物
审查他们进行正常活动的能力
心电图测量心脏的电活动
胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描 (CT)。 CT 扫描是一系列 X 射线。
参与者将在每个周期的第 1 天（1 个周期 = 21 天）通过静脉导管获得 PLX038。 为此，将一根小塑料管放入手臂静脉中。 他们将在每个周期的第 3 至 19 天每天口服两次 rucaparib。 他们会保留医学日记。
参与者可以提供头发样本。 他们可能有可选的肿瘤活检。
在整个研究过程中重复筛选测试。
治疗结束后约 30 天，参与者将进行安全随访。 他们将提供血液样本，谈论他们的健康状况，并进行身体检查。 然后他们将每 6 个月致电或发送电子邮件。
研究概览
详细说明
背景：
- 我们假设结合肿瘤靶向 DNA 损伤化疗和 DNA 损伤反应 (DDR) 抑制剂的剂量递增策略可以安全有效地施用 DDR 抑制剂-化疗组合。
- PLX038 是 SN38 的聚乙二醇化缀合物，具有改进的特性，包括增加的溶解度、更高的暴露度和更长的半衰期。 SN-38 是 CPT-11（伊立替康）的活性代谢物，可抑制拓扑异构酶 1 (Top1) 并导致 DNA 链断裂。 作为一种特定的 DNA 损伤剂，SN-38 增强了缺乏 DNA 损伤反应的肿瘤的细胞杀伤力，并且与 DDR 抑制剂结合使用。
- Rucaparib 是一种有效的口服聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂，被批准用于对铂类化疗完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌参与者的维持治疗。
- 我们假设 PLX038 加 rucaparib 的组合比单独使用任何一种药物更有效。
目标：
- 第一阶段：确定 PLX038 与 rucaparib 联合使用的最大耐受剂量 (MTD)。
- II 期：根据反应评估标准 (RECIST 1.1) 评估 PLX038 和 rucaparib 联合疗法在小细胞肺癌和肺外小细胞癌。
合格：
- 患有经组织学证实的实体瘤（I 期）或经组织学或细胞学证实的小细胞肺癌 (SCLC)（II 期）或经组织学或细胞学证实的肺外小细胞癌（II 期）的受试者。
- 年龄大于或等于 18 岁
- 受试者必须患有可评估或可测量的疾病。
- ECOG 体能状态小于或等于 2
- 足够的器官功能
设计：
- 这是一项开放标签的 I/II 期试验，最初收集一个队列以确定 PLX038 和 rucaparib 联合治疗的最大耐受剂量（MTD）（I 期）；并在以下队列（II 期）中检查 PLX038 联合 rucaparib 的安全性和有效性。
- PLX038 将在每 21 天周期的第 1 天通过静脉输注给药，rucaparib 将在每个周期的第 6 至 19 天每天两次口服给药。
- 治疗将持续到进展或不可接受的毒性。
- 参与者对治疗反应的生物标志物将在治疗前和治疗后以探索性方式进行调查。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
- 纳入标准：
主题：
- 组织学证实的实体瘤（I 期），或
- 组织学或细胞学证实的 SCLC（II 期），或
- 经组织学或细胞学证实的肺外小细胞癌（II 期）。
- 年龄大于或等于 18 岁。 因为目前没有关于在参与者中使用 PLX038 与 rucaparib 联合使用的剂量或不良事件数据
- 受试者必须在标准一线全身化疗期间或之后取得进展，并且没有有效的治疗选择。
- 参与者必须患有不适合潜在治愈性切除术的疾病。
- 根据 RECIST 1.1，参与者必须患有可测量的疾病。
- 具有无症状脑转移和治疗过的脑转移的参与者符合条件。
- ECOG 体能状态小于或等于 2。
足够的血液学功能定义为：
- 白细胞 (WBC) 计数大于或等于 3 x 10^9/L，
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1.5 x10^9/L，
- 血小板计数大于或等于 100 x 10^9/L，
- Hgb 大于或等于 9 g/ dL
足够的肝功能定义为：
- 总胆红素水平小于或等于 1.5 x ULN，
- AST 水平小于或等于 2.5xULN，（如果肝转移则小于或等于 5XULN）
- ALT 水平小于或等于 2.5 xULN（如果肝转移则小于或等于 5X ULN）。
足够的肾功能定义为：
- 肌酐或测量或计算的肌酐清除率 (CrCl)（eGFR 也可用于代替 CrCl）：< 1.5x 机构正常上限或大于或等于 45 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平大于或等于 1.5 X 机构 ULN 的参与者。
注意：应根据机构标准计算肌酐清除率 (CrCl) 或 eGFR。
- 研究治疗药物对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；因此，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前、研究治疗期间和最后一次研究药物给药后的 6 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）（秒）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
- 受试者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。
排除标准：
- 正在接受任何其他研究药物的参与者。
- 入组前2周内全身抗癌治疗或大手术。
- 入组前 24 小时内进行放射治疗。
- 在计划的 PLX038 研究治疗期间需要使用 CYP3A 的强抑制剂或诱导剂或 UGT1A1 抑制剂进行治疗的参与者。
- 已知患有吉尔伯特综合症的参与者。
- UGT1A1*28 变异等位基因纯合子且 UGT1A1 活性严重降低的参与者。
- 由于既往缺乏同时使用抗病毒药物的经验和当前研究中要评估的研究药物产品以及可能存在不良药代动力学和/或药效学相互作用，因此排除了已知 HIV、HCV、HBV 状态的抗病毒药物参与者。
- 归因于与 PLX038 或 rucaparib 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或可能损害参与者对研究治疗的耐受性的精神疾病/社交情况。
- 孕妇被排除在本研究之外，因为 PEGSN38 和 rucaparib 的致畸或堕胎作用的可能性尚不清楚。 由于母亲接受 PEGSN38 和 rucaparib 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受研究药物治疗，则应停止母乳喂养。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第一阶段臂 1 水平 -1A，PLX038（聚乙二醇化 SN38）1.3 g/m^2 和 Rucaparib 200 mg
I 期 - 患有实体瘤的参与者入组 PLX038（聚乙二醇化 SN38）和 rucaparib 剂量递增水平。 PLX038，每3周一次，1.3 g/m^2，静脉注射（IV）； Rucaparib，第 5-19 天，每天两次（BID），总剂量，200 mg 口服（PO） |
第一阶段：剂量递增将遵循斐波那契序列的经典 3+3 试验设计。
II 期：I 期确定的最大耐受剂量 (MTD)。PLX038（聚乙二醇化 SN38）将在每个周期的第 1 天（21 天）进行 1 小时（-10 分钟/+30 分钟）静脉 (IV) 输注。
其他名称：
第一阶段：剂量递增将遵循斐波那契序列的经典 3+3 试验设计。
II 期：I 期确定的最大耐受剂量 (MTD)。Rucaparib 将在每个 21 天周期的第 5 至 19 天按指定剂量口服给药，每天两次。
其他名称：
建议参与者在每次服用 rucaparib 前约 30 分钟，在少量膳食或零食中服用 8 毫克昂丹司琼，以防止恶心和呕吐。
其他名称：
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实验性的：I 期第 1 组 1 级，PLX038（聚乙二醇化 SN38）1.3 g/m^2 和 Rucaparib 400 mg
I 期 - 患有实体瘤的参与者入组 PLX038（聚乙二醇化 SN38）和 rucaparib 剂量递增水平。 PLX038，每3周一次，1.3 g/m^2，静脉注射（IV）； Rucaparib，第 3-19 天，每天两次（BID），总剂量，口服 400 mg（PO） |
第一阶段：剂量递增将遵循斐波那契序列的经典 3+3 试验设计。
II 期：I 期确定的最大耐受剂量 (MTD)。PLX038（聚乙二醇化 SN38）将在每个周期的第 1 天（21 天）进行 1 小时（-10 分钟/+30 分钟）静脉 (IV) 输注。
其他名称：
第一阶段：剂量递增将遵循斐波那契序列的经典 3+3 试验设计。
II 期：I 期确定的最大耐受剂量 (MTD)。Rucaparib 将在每个 21 天周期的第 5 至 19 天按指定剂量口服给药，每天两次。
其他名称：
建议参与者在每次服用 rucaparib 前约 30 分钟，在少量膳食或零食中服用 8 毫克昂丹司琼，以防止恶心和呕吐。
其他名称：
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实验性的：第一阶段 - 第 1 组 1A 级，PLX038（聚乙二醇化 SN38）1.3 g/m^2 和 Rucaparib 300 mg
I 期实体瘤参与者入组 PLX038（聚乙二醇化 SN38）和 rucaparib 剂量递增水平。 PLX038，每3周一次，1.3 g/m^2，静脉注射（IV）； Rucaparib，第 5-19 天，每天两次（BID），总剂量，口服 300 mg（PO） |
第一阶段：剂量递增将遵循斐波那契序列的经典 3+3 试验设计。
II 期：I 期确定的最大耐受剂量 (MTD)。PLX038（聚乙二醇化 SN38）将在每个周期的第 1 天（21 天）进行 1 小时（-10 分钟/+30 分钟）静脉 (IV) 输注。
其他名称：
第一阶段：剂量递增将遵循斐波那契序列的经典 3+3 试验设计。
II 期：I 期确定的最大耐受剂量 (MTD)。Rucaparib 将在每个 21 天周期的第 5 至 19 天按指定剂量口服给药，每天两次。
其他名称：
建议参与者在每次服用 rucaparib 前约 30 分钟，在少量膳食或零食中服用 8 毫克昂丹司琼，以防止恶心和呕吐。
其他名称：
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实验性的：IIA 阶段第 2 组
在 PLX038 和 rucaparib 的 MTD 确定后，以 PLX038（聚乙二醇化 SN38）和 rucaparib 的最大耐受剂量（MTD）入组的 IIA 期小细胞肺癌（SCLC）参与者。 2级，PLX038，每3周一次，1.3 g/m^2，静脉注射（IV）； Rucaparib，第 3-19 天，每天两次（BID），总剂量，口服 600 mg（PO）； 3级，PLX038，每3周一次，1.7 g/m^2，静脉注射（IV）； Rucaparib，第 3-19 天，每天两次（BID），总剂量，口服 600 mg（PO）； 4级，PLX038，每3周一次，2.3 g/m^2，静脉注射（IV）； Rucaparib，第 3-19 天，每天两次（BID），总剂量，口服 600 mg（PO）； 2A级PLX038，每3周一次，1.3 g/m^2，静脉注射（IV）； Rucaparib，第 5-19 天，每天两次（BID），总剂量，口服 400 mg（PO）；和/或 3A 级。 PLX038，每3周一次，1.3 g/m^2，静脉注射（IV）； Rucaparib，第 5-19 天，每天两次（BID），总剂量，600 mg 口服（PO）。 |
第一阶段：剂量递增将遵循斐波那契序列的经典 3+3 试验设计。
II 期：I 期确定的最大耐受剂量 (MTD)。PLX038（聚乙二醇化 SN38）将在每个周期的第 1 天（21 天）进行 1 小时（-10 分钟/+30 分钟）静脉 (IV) 输注。
其他名称：
第一阶段：剂量递增将遵循斐波那契序列的经典 3+3 试验设计。
II 期：I 期确定的最大耐受剂量 (MTD)。Rucaparib 将在每个 21 天周期的第 5 至 19 天按指定剂量口服给药，每天两次。
其他名称：
建议参与者在每次服用 rucaparib 前约 30 分钟，在少量膳食或零食中服用 8 毫克昂丹司琼，以防止恶心和呕吐。
其他名称：
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实验性的：IIB 期第 2 组
在 PLX038 和 rucaparib 的 MTD 确定后，以 PLX038（聚乙二醇化 SN38）和 rucaparib 的最大耐受剂量（MTD）入组的 IIB 期肺外小细胞癌参与者。 2级，PLX038，每3周一次，1.3 g/m^2，静脉注射（IV）； Rucaparib，第 3-19 天，每天两次（BID），总剂量，口服 600 mg（PO）； 3级，PLX038，每3周一次，1.7 g/m^2，静脉注射（IV）； Rucaparib，第 3-19 天，每天两次（BID），总剂量，口服 600 mg（PO）； 4级，PLX038，每3周一次，2.3 g/m^2，静脉注射（IV）； Rucaparib，第 3-19 天，每天两次（BID），总剂量，口服 600 mg（PO）； 2A级PLX038，每3周一次，1.3 g/m^2，静脉注射（IV）； Rucaparib，第 5-19 天，每天两次（BID），总剂量，口服 400 mg（PO）；和/或 3A 级。 PLX038，每3周一次，1.3 g/m^2，静脉注射（IV）； Rucaparib，第 5-19 天，每天两次（BID），总剂量，600 mg 口服（PO）。 |
第一阶段：剂量递增将遵循斐波那契序列的经典 3+3 试验设计。
II 期：I 期确定的最大耐受剂量 (MTD)。PLX038（聚乙二醇化 SN38）将在每个周期的第 1 天（21 天）进行 1 小时（-10 分钟/+30 分钟）静脉 (IV) 输注。
其他名称：
第一阶段：剂量递增将遵循斐波那契序列的经典 3+3 试验设计。
II 期：I 期确定的最大耐受剂量 (MTD)。Rucaparib 将在每个 21 天周期的第 5 至 19 天按指定剂量口服给药，每天两次。
其他名称：
建议参与者在每次服用 rucaparib 前约 30 分钟，在少量膳食或零食中服用 8 毫克昂丹司琼，以防止恶心和呕吐。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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第二阶段：临床受益率
大体时间：4个月时疾病进展
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根据PLX038（PEGylated SN38组合）的疗效评价标准（RECIST 1.1）评估4个月的临床获益率（CBR）（完全缓解（CR）+部分缓解（PR）+疾病稳定（SD））的疗效）和 rucaparib 用于先前治疗过的小细胞肺癌和肺外小细胞癌参与者。
根据实体瘤疗效评估标准 (RECIST) 评估疗效。
CR是所有目标病灶消失。
任何病理性淋巴结的短轴必须减少至<10 mm。
PR 是目标病灶直径总和至少减少 30%，以基线直径总和为参考。
在研究时以最小直径总和作为参考，SD 既不足以达到 PR 资格的收缩，也不足以达到 PD 资格的增加。
进展性疾病（PD）是指目标病灶的直径总和增加至少 20%，以研究中最小的总和作为参考。
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4个月时疾病进展
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I 期：PLX038（聚乙二醇化 SN38）与 Rucaparib 联合的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：一个周期，大约 21 (+7) 天
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PLX038（聚乙二醇化 SN38）与 rucaparib 联合使用的最大耐受剂量 (MTD)。
MTD 是指在 DLT 评估期间，6 名参与者中不超过 1 名经历剂量限制性毒性 (DLT) 的剂量水平，以及低于 6 名参与者中至少 2 名因评估而出现 DLT 的剂量水平。药品。
DLT（如果被认为与药物相关）是 7 天内未缓解的 4 级中性粒细胞减少症；血小板减少4级或血小板减少3级合并出血；尽管进行了最佳治疗，但 7 天内仍未缓解的 4 级贫血；由于研究药物毒性，无法在预定日期后 21 天内开始后续治疗过程。
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一个周期，大约 21 (+7) 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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与 PLX038（聚乙二醇化 SN38）和/或 Rucaparib 相关的 I 期和 II 期 1-5 级严重和/或非严重不良事件
大体时间：首次签署同意书以终止研究的日期，大约 21 个月零 18 天；每组分别2个月和5天。
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将监测治疗的安全性，并按类型和等级报告发现的任何毒性。
毒性根据不良事件通用术语标准 (CTCAE v5.0) 进行评估。
非严重不良事件是指任何不幸的医疗事件。
严重不良事件是指导致死亡、危及生命的不良药物经历、住院、正常生活功能能力受损、先天性异常/出生缺陷或危及患者的重要医疗事件的不良事件或疑似不良反应或受试者，可能需要医疗或手术干预以防止前面提到的结果之一。
1级为轻度，2级为中度，3级为重度，4级为危及生命，5级为与不良事件相关的死亡。
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首次签署同意书以终止研究的日期，大约 21 个月零 18 天；每组分别2个月和5天。
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IIA 期无进展生存期 (PFS)
大体时间：从研究日期到疾病进展记录证据的时间
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在 IIA 期队列的参与者中，中位无进展生存期 (PFS) 将从研究日期开始使用 Kaplan-Meier 方法以及中位 PFS 的 95% 置信区间计算。
PFS 定义为从研究日期到疾病进展记录证据的时间。
疾病进展通过实体瘤疗效评估标准 (RECIST) 进行测量，定义为目标病灶直径总和至少增加 20%，以研究中最小总和作为参考。
并出现一个或多个新病变。
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从研究日期到疾病进展记录证据的时间
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IIA 期总体生存期
大体时间：研究日期至任何原因死亡或最后一次随访的日期
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在 IIA 期队列的参与者中，中位总生存期 (OS) 将使用 Kaplan-Meier 方法从研究日期开始计算，并采用中位 OS 的 95% 置信区间。OS 定义为研究日期研究至任何原因死亡或最后一次随访的日期。
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研究日期至任何原因死亡或最后一次随访的日期
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第一阶段 - 出现临床反应的参与者数量（完全反应（CR）+部分反应（PR））
大体时间：疾病进展，中位时间为 43 天，范围为 20 至 350 天。
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将报告出现临床反应（完全反应（CR）+部分反应（PR））的参与者人数。
根据实体瘤疗效评估标准 (RECIST) 评估疗效。
CR是所有目标病灶消失；任何病理性淋巴结的短轴必须减少至<10 mm。
PR 是目标病灶直径总和至少减少 30%，以基线直径总和为参考。
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疾病进展，中位时间为 43 天，范围为 20 至 350 天。
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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第一阶段具有剂量限制毒性 (DLT) 的参与者数量
大体时间：一个周期，约21天
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DLT 是（如果被认为与药物相关）4 级中性粒细胞减少症，且在 7 天内未缓解；血小板减少4级或血小板减少3级合并出血；尽管进行了最佳治疗，但 7 天内仍未缓解的 4 级贫血；由于研究药物毒性，无法在预定日期后 21 天内开始后续治疗过程。
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一个周期，约21天
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通过不良事件通用术语标准 (CTCAE v5.0) 评估的患有严重和/或非严重不良事件的参与者人数
大体时间：首次签署同意书以终止研究的日期，大约 21 个月零 18 天；每组分别2个月和5天。
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以下是根据不良事件通用术语标准 (CTCAE v5.0) 评估的发生严重和/或非严重不良事件的参与者人数。
非严重不良事件是指任何不幸的医疗事件。
严重不良事件是指导致死亡、危及生命的不良药物经历、住院、正常生活功能能力受损、先天性异常/出生缺陷或危及患者的重要医疗事件的不良事件或疑似不良反应或受试者，可能需要医疗或手术干预以防止前面提到的结果之一。
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首次签署同意书以终止研究的日期，大约 21 个月零 18 天；每组分别2个月和5天。
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：James Gulley, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 200013
- 20-C-0013
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 国际碳纤维联合会
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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