Omega-3 多不饱和脂肪酸在双相情感障碍中的预防性试验

双相情感障碍是一种慢性致残性精神疾病，其特征是反复发作的躁狂症或轻躁狂症和抑郁症。 双相情感障碍可分为双相 I 型和双相 II 型障碍，双相 I 型障碍的特征是有躁狂和抑郁发作的个体，双相 II 型障碍的特征是抑郁症发作伴有轻躁狂而非躁狂期的个体。 双相情感障碍的患病率估计约为 1%，性别比例大致相等。 双相情感障碍的治疗主要是通过药理学手段，可能大多数证据仍然支持锂在治疗双相情感障碍和预防进一步发作（特别是（轻）躁狂发作）方面的作用。

通常使用许多其他标准情绪稳定剂，包括丙戊酸钠、卡马西平和拉莫三嗪。 在过去的 10 年里，许多抗精神病药获得了治疗双相情感障碍的许可，包括奥氮平、喹硫平、阿塞那平和阿立哌唑。 所有这些治疗都与显着的副作用有关。 例如，锂与甲状腺功能减退症和尿崩症有关，与多种其他药物相互作用，包括非甾体抗炎药、利尿剂，需要仔细监测血液以确保个体的血液浓度在治疗范围内（以避免毒性或亚临床治疗）。 丙戊酸钠与多种不良反应有关；其中最主要的是妊娠畸形，还有脱发和手颤。 卡马西平与血液恶液质和低钠血症有关，并与许多药物相互作用。 拉莫三嗪已被用于治疗双相抑郁症，但可能需要几个月的治疗才能达到治疗剂量，并且偶尔会出现严重的皮疹。 关于抗精神病药，奥氮平与显着的体重增加、嗜睡和代谢综合征相关，喹硫平与低血压和嗜睡相关，阿立哌唑与静坐不能相关，阿塞那平与头晕和嗜睡相关。 虽然心理治疗已证明对双相抑郁症的治疗有一定益处，但迄今为止，心理治疗在（轻度）躁狂症管理中的作用仍然有限。

omega-3 多不饱和脂肪酸 (omega-3 PUFA) 主要是二十碳五烯酸 (EPA) 和二十二碳六烯酸 (DHA) 在治疗情绪障碍方面的推定作用已得到各种流行病学观察、组织成分比较、临床研究的支持和治疗研究。 例如，跨国研究发现，在 omega-3 多不饱和脂肪酸摄入量低（由于鱼类消费量低）的文化中，抑郁症、自杀和躁郁症的发病率要高得多，而鱼类消费量低也与症状独立相关抑郁症。 与健康对照者相比，抑郁个体的红细胞中 EPA 和 DHA 的浓度较低，并且 EPA 与 omega-6 PUFA 花生四烯酸 (AA) 的比例已在抑郁症和躁狂症患者中得到证实。 中央组织成分缺陷的最具体证据是在患有重度抑郁症和双相情感障碍的患者的死后眶额皮质中发现较低的 DHA。

几项随机对照试验也证明了 omega-3 多不饱和脂肪酸对抑郁症有好处，尽管这些发现并不普遍，而且荟萃分析指出这些发现存在很大的异质性。 尽管有多项治疗试验检验了 omega-3 多不饱和脂肪酸在复发性抑郁症中的推定抗抑郁作用，但我们知道迄今为止只有六项随机双盲安慰剂对照试验调查了 omega-3 多不饱和脂肪酸是否具有治疗作用在双相情感障碍中。 在这些试验中，结果与两项表明 omega-3 多不饱和脂肪酸与安慰剂相比有益的研究相矛盾，这两项试验均表明抑郁症状有所减轻，但躁狂症状并未减轻。 一项研究使用高剂量 EPA (6.2g) 和 DHA (3.4g) 为期 16 周，另一项研究单独使用较低剂量的 EPA，剂量为 1g 或 2g，为期 12 周。 关于迄今为止的五项负面试验；在一项研究中，在 52 周的时间里，单独的 DHA (2g) 被给予一小群情绪正常的双相个体（n=10；6 = DHA，4 = 安慰剂）。 然而，另一项给予高剂量 EPA (6g) 的研究的退出率高达 54%。 两项试验使用 α-亚麻酸 (ALA)（母体 omega-3 多不饱和脂肪酸）或多不饱和脂肪酸（3 克 EPA 和 2 克 DHA）和嘧啶胞苷的混合物（n=15），但没有发现任何益处。 一项最终研究以致编辑的信的形式呈现，并在 15 人的小队列中进行，提供的数据最少。

因此，目前尚不清楚 omega-3 多不饱和脂肪酸是否对双相情感障碍具有治疗作用。 迄今为止的研究已经在短时间内使用了多种 PUFA 配方，并且包括数量不多或退出率高的研究。

人类从头合成 EPA 或 DHA 的能力有限，并且只能从膳食前体 omega-3，ALA 中制造有限数量的 DHA。 鱼类和贝类是预先形成的 EPA 和 DHA 的主要膳食来源。 这两种 omega-3 多不饱和脂肪酸在包括炎症在内的许多生理过程中都发挥着重要作用，并且 DHA 选择性地集中在突触神经元膜中。 EPA 具有显着的免疫神经营养和激素样活性，这可以解释迄今为止，其抗抑郁功效的更多证据。 EPA 更快地融入膜磷脂，增加循环单核细胞的炎症消退，导致促炎细胞因子、白细胞介素 1 (IL-1) 和肿瘤坏死因子 α (TNF) 的产生减弱。 重度抑郁症 (MDD) 和双相情感障碍都与循环促炎细胞因子增加有关，包括 IL-1、IL-6 和 TNF-α，EPA 所证明的抗抑郁作用可能在某种程度上与其抗炎作用有关角色。 omega-3 多不饱和脂肪酸在双相情感障碍中的推定作用的其他假定机制包括抑制神经元信号、第二信使生成、钙通道和蛋白激酶 C 活性和点燃。 西方饮食缺乏 omega-3 多不饱和脂肪酸，这主要是由于海鲜消费量相对较低，以及食品行业偏爱富含短链 omega-6 多不饱和脂肪酸亚油酸的玉米和豆油。 然而，omega-3 多不饱和脂肪酸正在成为一种越来越受欢迎的非处方膳食补充剂，并且是治疗身体和精神疾病的一个有吸引力的选择，因为人们认为它们是一种“天然”物质并且它们具有非常良性的作用不利影响概况。

迄今为止，尽管有适度的证据表明 omega-3 多不饱和脂肪酸在复发性抑郁症（重度抑郁症）中的疗效，但关于 omega-3 多不饱和脂肪酸在双相情感障碍中的可能疗效知之甚少。 如前所述，迄今为止，双相情感障碍的研究都是在情绪平静或轻度抑郁的个体中进行的，除了一项只有 10 名参与者的研究外，上述最长试验持续时间为 16 周。 本研究的参与者将是从当地心理健康服务机构招募的成年人（18 岁或以上），其中包括一个专门的双相情感障碍诊所 (n=40) 和每周 12 个其他门诊诊所，其中大约另外 160 名双相情感障碍患者乱参加。 大约 130 名参加该服务的人将满足研究纳入标准，并且根据 Hallahan 及其同事先前对同一人群的研究，预计 70% (n=91) 愿意参与该治疗试验。 如果当地心理健康服务的参与人数不足，在过去七年中出于研究目的开发了与相邻的 HSE West 服务（距离戈尔韦 1 小时以内）的重要联系，并且可以获得更多参与者。

在对研究进行完整描述后，将从所有参与者那里获得书面知情同意书，并从他们的治疗精神病医生那里获得签署的协议。 之前证明对抑郁症有治疗作用的研究和两项阳性双相情感障碍研究都将 EPA 作为唯一或主要的 omega-3 PUFA，因此研究人员认为 EPA 是 PUFA 配方的重要组成部分很重要。 根据最近在 NUI Galway 进行的分层荟萃分析，很明显 EPA 对抑郁症有一定的临床益处，而 DHA 作为 PUFA 配方中的主要成分没有显着的临床益处，但是当这两种化合物都存在时，有益效果至少与 EPA 是唯一的 PUFA 试剂的情况一样有效（稍微更有效但未达到统计显着水平）。 此外，由于 DHA 在大脑中的富集和更新缓慢（与 EPA 不同），半衰期约为 2.5 年，因此相对较短的随机对照试验未证明 DHA 有益也就不足为奇了。

因此，同意参与这项研究的个人将服用 Omega-3 PUFA 的活性剂：剂量 = 1 克二十碳五烯酸 (EPA) 和 1 克二十二碳六烯酸 (DHA)，口服制成果汁（200 毫升；Smartfish Nutrifriend 2000）。 安慰剂的外观和味道与活性化合物相同。

Omega-3 PUFA 可在各种健康商店、药店和一些一般零售店免费获得。 因此，它们没有处于任何发展阶段，但是它们的益处早已被确定为对身体状况（例如关节炎）也被假定为情绪障碍，并且已经在许多随机对照试验和荟萃分析中获得了益处的证据，但没有相关性不良后果。

在 1-3 个月的安慰剂及时运行后，参与者将服用活性剂或安慰剂 12 个月。

不需要医疗监管委员会的批准（爱尔兰的 HPRA），因为这是一种营养素而不是药物。

主要目标：对双相情感障碍（有 3 次或更多发作病史）的 omega-3 多不饱和脂肪酸 (PUFA) 进行为期 52 周的单中心、双盲、安慰剂对照研究，以确定 omega-3 多不饱和脂肪酸是否减少抑郁或（轻度）躁狂发作进一步复发的风险。

次要：确定与安慰剂相比，omega-3 多不饱和脂肪酸的兴高采烈和抑郁基线情绪评分是否有任何差异。 研究人员希望确定从两组中退出研究的个体比例。

将利用社会科学统计软件包 24 (SPSS 24) 或其他认为必要的统计程序进行统计分析。 显着性将设置为 0.05，所有测试都将是双尾的。 参数数据将使用学生 t 检验或适当的协方差分析进行分析，非参数数据将使用卡方检验进行分析。 重复方差分析 (ANOVA) 将基线评分作为协变量输入，以比较两组的精神病理学随时间的变化。 幸存者分析 (Kaplan-Meier) 也将用于本研究。

迄今为止尚未进行任何分析，安慰剂组或活性组的密码也没有被破解。

使用的心理测量工具包括 DSM-IV 轴 I 障碍的结构化临床访谈 (SCID)、贝克抑郁量表 (BDI)、汉密尔顿抑郁量表 (HDRS)、年轻躁狂量表 (YMRS)、全球功能评估(GAF) 量表和临床总体印象 (CGI)。