Profylaktická zkouška omega-3 polynenasycených mastných kyselin u bipolární poruchy

Bipolární porucha je chronická invalidizující psychiatrická porucha charakterizovaná opakujícími se epizodami mánie nebo hypománie a deprese. Bipolární poruchu lze rozdělit na bipolární poruchy I a bipolární poruchy II s bipolární poruchou I charakterizující jedince, kteří mají epizody mánie a deprese, a bipolární poruchu II charakterizující jedince, kteří mají epizody deprese s obdobími hypománie, ale nikoli mánie. Bipolární porucha má odhadovanou prevalenci přibližně 1 % a přibližně stejný poměr pohlaví. Léčba bipolární poruchy je převážně farmakologická, přičemž pravděpodobně nejvíce důkazů stále podporuje roli lithia jak pro léčbu bipolární poruchy, tak pro profylaxi dalších epizod (zejména (hypo)manických epizod.

Často se používá řada dalších standardních stabilizátorů nálady, včetně valproátu sodného, ​​karbamazepinu a lamotriginu. Během posledních 10 let získala licenci pro léčbu bipolární poruchy řada antipsychotických látek, včetně olanzapinu, quetiapinu, asenapinu a aripiprazolu. Všechny tyto léčby jsou spojeny s významnými nežádoucími účinky. Například lithium je spojováno s hypotyreózou a diabetes insipidus, interaguje s řadou dalších látek včetně nesteroidních protizánětlivých léků, diuretik a vyžaduje pečlivé monitorování krve, aby se zajistilo, že hladina krve jednotlivce je v terapeutickém rozmezí (aby se zabránilo toxicita nebo subklinická léčba). Valproát sodný je spojen s několika nežádoucími účinky; hlavní z nich je teratogeneze v těhotenství, ale také alopecie a třes rukou. Karbamazepin je spojován s krevními dyskraziemi a hyponatrémií a interaguje s mnoha léky. Lamotrigin se používá k léčbě bipolární deprese, může však trvat několik měsíců, než se dosáhne terapeutických dávek, a příležitostně se objeví závažné kožní vyrážky. Ve vztahu k antipsychotikům je olanzapin spojován s významným přírůstkem hmotnosti, somnolencí a metabolickým syndromem, kvetiapin je spojován s hypotenzí a somnolencí, aripiprazol je spojován s akatizií a asenapin je spojován se závratěmi a somnolencí. Zatímco psychoterapie prokázala určitý přínos pro léčbu bipolární deprese, k dnešnímu dni zůstává úloha psychoterapie při zvládání (hypo)mánie omezená.

Předpokládaná úloha omega-3 polynenasycených mastných kyselin (omega-3 PUFA), především kyseliny eikosapentaenové (EPA) a kyseliny dokosahexaenové (DHA) při léčbě poruch nálady, byla podpořena širokou škálou epidemiologických pozorování, srovnání složení tkání a klinických studií. a léčebné studie. Například mezinárodní studie zjistily podstatně vyšší výskyt deprese, sebevražd a bipolární poruchy v kulturách s nízkým příjmem omega-3 PUFA (kvůli nízké konzumaci ryb) s nízkou úrovní konzumace ryb, která je také nezávisle spojena s příznaky. deprese. Nižší koncentrace EPA i DHA byly nalezeny v červených krvinkách depresivních jedinců ve srovnání se zdravými kontrolami a poměr EPA k omega-6 PUFA kyselině arachidonové (AA) byl prokázán jak u deprese, tak u mánie. Nejkonkrétnějším důkazem deficitů centrálního složení tkání je nález nižší DHA v posmrtném orbitofrontálním kortexu pacientů jak s velkou depresivní poruchou, tak s bipolární poruchou.

Několik randomizovaných kontrolovaných studií také prokázalo přínos omega-3 PUFA u deprese, ačkoli tato zjištění nejsou univerzální a metaanalýzy zaznamenaly značnou heterogenitu těchto zjištění. Přestože bylo provedeno několik léčebných studií zkoumajících domnělý antidepresivní účinek omega-3 PUFA u rekurentní depresivní poruchy, jsme si vědomi pouze šesti randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií, které zkoumaly, zda mají omega-3 PUFA terapeutickou roli. u bipolární poruchy. V těchto studiích byly výsledky v rozporu se dvěma studiemi, které prokázaly přínos omega-3 PUFA ve srovnání s placebem, přičemž obě tyto studie prokázaly snížení depresivních, ale ne manických symptomů. s jednou studií používající vysokou dávku EPA (6,2 g) a DHA (3,4 g) po dobu 16 týdnů a další s použitím nižších formulací samotné EPA v dávkách 1 g nebo 2 g po dobu 12 týdnů. Ve vztahu k pěti dosavadním negativním zkouškám; Samotná DHA (2 g) byla podávána malé skupině euthymických bipolárních jedinců (n=10; 6 = DHA, 4 = placebo) po dobu 52 týdnů v jedné studii. V jiné studii byla podávána vysoká dávka EPA (6 g), avšak míra vyřazení byla vysoká, 54 %. Ve dvou studiích byla podávána kyselina alfa-linolenová (ALA) (mateřská omega-3 PUFA) nebo směs PUFA (3 g EPA a 2 g DHA) a pyrimidin cytidin (n=15), přičemž žádný přínos nebyl zaznamenán. Jedna závěrečná studie byla předložena ve formě dopisu editorovi a provedena v malé kohortě 15 jedinců s minimálními poskytnutými údaji.

Proto není jasné, zda omega-3 PUFA mají terapeutickou roli u bipolární poruchy. Dosavadní studie využívaly různé formulace PUFA po krátkou dobu a zahrnovaly buď skromné ​​počty, nebo měly vysokou míru vynechání.

Lidé mají omezenou schopnost syntetizovat EPA nebo DHA de novo a vyrobit pouze omezené množství DHA z dietního prekurzoru omega-3, ALA. Ryby a korýši jsou primárními dietními zdroji předem připravených EPA a DHA. Obě tyto omega-3 PUFA hrají důležitou roli v mnoha fyziologických procesech včetně zánětu a DHA se selektivně koncentruje v synaptických neuronálních membránách. EPA má významné imunologické neurotrofické a hormonům podobné aktivity, které mohou dodnes vysvětlit, tím více důkazů pro její antidepresivní účinnost. EPA se rychleji zabudovává do membránových fosfolipidů, čímž se zvyšuje zánětlivé řešení cirkulujících mononukleárních buněk, což vede k oslabené produkci prozánětlivých cytokinů, interleukinu-1 (IL-1) a tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF). Jak velká depresivní porucha (MDD), tak bipolární porucha jsou spojeny se zvýšenou cirkulací prozánětlivých cytokinů včetně IL-1, IL-6 a TNF-α a možná prokázané antidepresivní účinky EPA mohou do určité míry souviset s jejími protizánětlivými účinky. role. Mezi další postulované mechanismy pro domnělou roli omega-3 PUFA u bipolární poruchy patří potlačení neuronální signalizace, generace druhého posla, aktivita vápníkového kanálu a proteinkinázy C a podněcování. Západní strava má nedostatek omega-3 PUFA, z velké části kvůli relativně nízké spotřebě mořských plodů a preferenci potravinářského průmyslu pro kukuřičný a sójový olej s vysokým obsahem kyseliny linolové s krátkým řetězcem omega-6 PUFA. Omega-3 PUFA se však stávají stále oblíbenějším volně prodejným doplňkem stravy a jsou přitažlivou možností pro léčbu fyzických i psychiatrických onemocnění, vzhledem k tomu, že se jedná o „přirozenou“ látku a že mají velmi benigní účinky. profil nežádoucích účinků.

K dnešnímu dni, navzdory mírným důkazům o účinnosti omega-3 PUFA u rekurentní depresivní poruchy (velké depresivní onemocnění), je známo jen málo ve vztahu k možné účinnosti omega-3 PUFA u bipolární poruchy. Jak bylo uvedeno, k dnešním studiím bipolární poruchy došlo u jedinců s euthymií nebo mírnou depresí a maximální doba trvání studie, jak je uvedeno výše, s výjimkou jedné studie s pouze 10 účastníky byla 16 týdnů. Účastníky této studie budou dospělí (ve věku 18 let nebo starší) rekrutovaní z místní služby duševního zdraví, která zahrnuje specializovanou kliniku pro bipolární poruchy (n=40) a 12 dalších ambulancí týdně, kde je přibližně dalších 160 jedinců s bipolární poruchou. porucha navštěvovat. Přibližně 130 jednotlivců navštěvujících službu by splnilo kritéria pro zařazení do studie a na základě předchozího výzkumu Hallahana a kolegů ve stejné populaci se předpokládá, že 70 % (n=91) by bylo ochotno zapojit se do této léčebné studie. Není-li k dispozici dostatečný počet pro účast z místní služby duševního zdraví, byla za posledních sedm let pro výzkumné účely vytvořena významná spojení s přilehlými službami HSE West (do 1 hodiny od Galway) a bylo by možné získat další účastníky.

Po úplném popisu studie bude získán písemný informovaný souhlas od všech účastníků a podepsaný souhlas bude získán od jejich ošetřujícího psychiatra. Předchozí studie prokazující léčebný účinek u deprese a obě studie s pozitivní bipolární poruchou měly EPA jako jedinou nebo hlavní omega-3 PUFA, a výzkumníci se proto domnívali, že je důležité, aby EPA byla významnou složkou formulace PUFA. Na základě nedávné hierarchické metaanalýzy provedené na NUI Galway je jasné, že EPA má určitý klinický přínos pro depresi a DHA jako převažující složka ve formulaci PUFA nemá žádný významný klinický přínos, ale pokud byly přítomny obě sloučeniny, příznivý účinek byla přinejmenším stejně účinná (okrajově účinnější, ale ne na statisticky významné úrovni), než kde byla EPA jediným činidlem PUFA. Navíc, protože obohacování a obrat DHA v mozku je pomalý (na rozdíl od EPA), s poločasem přibližně 2,5 roku, není překvapivé, že relativně krátké RCT by neprokázaly přínos s DHA.

V důsledku toho jedinci, kteří souhlasí s účastí v této studii, budou užívat buď aktivní látku, kterou je Omega-3 PUFA: Dávka = 1 g kyseliny eikosapentaenové (EPA) a 1 g kyseliny dokosahexaenové (DHA) užívané po jako šťáva (200 ml; Smartfish Nutrifriend 2000). Placebo bude vypadat a chutnat stejně jako aktivní sloučenina.

Omega-3 PUFA jsou volně dostupné k zakoupení v různých zdravotnických obchodech, lékárnách a také v některých běžných maloobchodních prodejnách. V důsledku toho se nenacházejí v žádné fázi vývoje, nicméně jejich přínos, který byl dlouho stanoven pro fyzické stavy, jako je artritida, byl rovněž postulován pro poruchy nálady a důkazy o přínosu byly získány v řadě randomizovaných kontrolovaných studií a metaanalýz bez souvisejících nepříznivé důsledky.

Po 1-3 měsíčním podávání placeba budou účastníci užívat aktivní nebo placebovou látku po dobu 12 měsíců.

Nebylo vyžadováno žádné schválení lékařské regulační rady (HPRA v Irsku), protože se jedná spíše o živinu než o lék.

Primární cíle: Provést 52týdenní jednocentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii omega-3 polynenasycených mastných kyselin (PUFA) u bipolární poruchy (kteří mají v anamnéze 3 nebo více epizod), aby se zjistilo, zda se omega-3 PUFA snižují riziko dalšího relapsu u obou / buď depresivních nebo (hypo)manických epizod.

Sekundární: Zjistěte, zda existuje nějaký rozdíl od výchozího skóre nálady u euforie i deprese u omega-3 PUFA ve srovnání s placebem. Vyšetřovatelé chtějí zjistit, jaký podíl jedinců ze studie z obou skupin vypadne.

Statistická analýza bude provedena s využitím Statistického balíčku pro společenské vědy 24 (SPSS 24) nebo jiných statistických programů, pokud to bude považováno za nutné. Významnost bude stanovena na 0,05 a všechny testy budou dvoustranné. Parametrická data budou analyzována pomocí Studentových t-testů nebo analýzy kovariance tam, kde je to vhodné, a neparametrická data budou analyzována pomocí chí-kvadrát testu. Opakovaná analýza rozptylu (ANOVA) se skóre základního hodnocení zadanými jako kovariáty bude použita k porovnání změn v psychopatologii v průběhu času ve dvou skupinách. V této studii bude také využita analýza přeživších (Kaplan-Meier).

Dosud nebyla provedena žádná analýza a kód pro placebo nebo aktivní skupiny nebyl porušen.

Mezi používané psychometrické nástroje patří strukturovaný klinický rozhovor pro poruchy osy I DSM-IV (SCID), Beck Depression Inventory (BDI), Hamiltonova škála pro hodnocení deprese (HDRS), Young Mania Rating Scale (YMRS), Global Assessment of Functioning (GAF) a Clinical Global Impression (CGI).