En profylaktisk utprøving av omega-3 flerumettede fettsyrer ved bipolar lidelse

Bipolar lidelse er en kronisk invalidiserende psykiatrisk lidelse preget av tilbakevendende episoder med mani eller hypomani og depresjon. Bipolar lidelse kan deles inn i bipolar I og bipolar II lidelser med bipolar I lidelse som karakteriserer individer som har episoder med mani og depresjon, og bipolar II lidelse som karakteriserer individer som har episoder med depresjon med perioder med hypomani, men ikke mani. Bipolar lidelse har en estimert prevalens på omtrent 1 % og et omtrent likt kjønnsforhold. Behandling av bipolar lidelse er hovedsakelig med farmakologiske midler, med sannsynligvis de fleste bevisene som fortsatt støtter litiums rolle både for behandling av bipolar lidelse og profylakse av ytterligere episoder (spesielt (hypo)maniske episoder.

En rekke andre standard stemningsstabiliserende midler brukes ofte, inkludert natriumvalproat, karbamazepin og lamotrigin. I løpet av de siste 10 årene har en rekke antipsykotiske midler oppnådd en lisens for behandling av bipolar lidelse, inkludert olanzapin, quetiapin, asenapin og aripiprazol. Alle disse behandlingene er forbundet med betydelige bivirkninger. For eksempel har litium blitt assosiert med hypotyreose og diabetes insipidus, interagerer med en rekke andre midler, inkludert ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, diuretika og krever nøye blodovervåking for å sikre at individets blodnivå er innenfor et terapeutisk område (for å unngå toksisitet eller subklinisk behandling). Natriumvalproat er assosiert med flere uønskede effekter; Den viktigste blant disse er teratogenese i svangerskapet, men også alopecia og håndskjelving. Karbamazepin er assosiert med bloddyskrasier og hyponatremi og interagerer med mange medisiner. Lamotrigin har blitt brukt til behandling av bipolar depresjon, men det kan ta flere måneder med behandling før man når terapeutiske doser, og det forekommer av og til alvorlige hudutslett. I forhold til de antipsykotiske midlene er olanzapin assosiert med betydelig vektøkning, somnolens og metabolsk syndrom, quetiapin er assosiert med hypotensjon og somnolens, aripiprazol er assosiert med akatisi og asenapin er assosiert med svimmelhet og somnolens. Mens psykoterapi har vist en viss fordel for behandling av bipolar depresjon, er psykoterapiens rolle for håndtering av (hypo)mani fortsatt begrenset til dags dato.

Den antatte rollen til omega-3 flerumettede fettsyrer (omega-3 PUFA), hovedsakelig eikosapentaensyre (EPA) og dokosaheksaensyre (DHA) i behandlingen av stemningslidelser har blitt støttet av en lang rekke epidemiologiske observasjoner, sammenligninger av vevssammensetning, kliniske og behandlingsstudier. For eksempel har tverrnasjonale studier funnet en betydelig høyere forekomst av depresjon, selvmord og bipolar lidelse i kulturer med lavt inntak av omega-3 PUFA (på grunn av lavt fiskeforbruk) med lavt fiskeforbruk også uavhengig assosiert med symptomer av depresjon. Lavere konsentrasjoner av både EPA og DHA er funnet i røde blodceller hos deprimerte individer sammenlignet med friske kontroller, og forholdet mellom EPA og omega-6 PUFA arakidonsyre (AA) er påvist både ved depresjon og ved mani. Det mest spesifikke beviset for mangel på sentralvevssammensetning er funnet av lavere DHA i post-mortem orbitofrontal cortex hos pasienter med både alvorlig depressiv lidelse og bipolar lidelse.

Flere randomiserte kontrollerte studier har også vist en fordel for omega-3 PUFA ved depresjon, selv om disse funnene ikke er universelle og metaanalyser har notert betydelig heterogenitet i disse funnene. Selv om det har vært flere behandlingsforsøk som har undersøkt den antatte antidepressive effekten av omega-3 PUFA ved tilbakevendende depressive lidelser, er vi kjent med kun seks randomiserte dobbeltblinde placebokontrollerte studier til dags dato som har undersøkt om omega-3 PUFA har en terapeutisk rolle ved bipolar lidelse. I disse studiene har resultatene vært motstridende med to studier som viser en fordel for omega-3 PUFA sammenlignet med placebo, med begge disse studiene som viser en reduksjon i depressive, men ikke maniske symptomer. med en studie med høydose EPA (6,2 g) og DHA (3,4 g) i en periode på 16 uker, og en annen med lavere formuleringer av EPA alene i doser på 1 g eller 2 g i en periode på 12 uker. I forhold til de fem negative forsøkene til dags dato; DHA alene (2g) ble administrert til en liten gruppe euthymic bipolare individer (n=10; 6 = DHA, 4 = placebo) over en 52 ukers periode i en studie. En annen studie administrerte høydose EPA (6g), men frafallet var høyt på 54 %. To studier administrerte alfa-linolensyre (ALA) (moder omega-3 PUFA) eller en blanding av PUFA (3g EPA og 2g DHA) og pyrimidincytidin (n=15), uten noen fordel notert. En siste studie ble presentert i form av et brev til redaktøren og utført i en liten kohort på 15 personer med minimalt med data.

Derfor er det uklart om omega-3 PUFAer har en terapeutisk rolle ved bipolar lidelse. Studier til dags dato har brukt en rekke PUFA-formuleringer, i korte tidsperioder og har inkludert enten beskjedne tall eller har hatt høye frafallsrater.

Mennesker har begrenset kapasitet til å syntetisere EPA eller DHA de novo og lage bare begrensede mengder DHA fra diettforløperen omega-3, ALA. Fisk og skalldyr er de primære kosttilskuddskildene til forhåndsformet EPA og DHA. Begge disse omega-3 PUFAene spiller en viktig rolle i mange fysiologiske prosesser inkludert betennelse, og DHA er selektivt konsentrert i synaptiske nevronale membraner. EPA har betydelige immunologiske nevrotrofiske og hormonlignende aktiviteter som til dags dato kan forklare det større beviset for dens antidepressive effekt. EPA inkorporeres raskere i membranfosfolipider, noe som øker betennelsesoppløsningen til sirkulerende mononukleære celler, noe som resulterer i svekket produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner, interleukin-1 (IL-1) og tumornekrosefaktor alfa (TNF). Både major depressive disorder (MDD) og bipolar lidelse er assosiert med økte sirkulerende pro-inflammatoriske cytokiner inkludert IL-1, IL-6 og TNF-α, og kanskje de demonstrerte antidepressive effektene av EPA kan til en viss grad være relatert til dets anti-inflammatoriske rolle. Andre postulerte mekanismer for en antatt rolle av omega-3 PUFA ved bipolar lidelse inkluderer undertrykkelse av nevronal signalering, andre budbringergenerering, kalsiumkanal og proteinkinase C-aktivitet og tenning. Vestlige dietter er mangelfulle på omega-3 PUFA, hovedsakelig på grunn av relativt lavt sjømatforbruk og næringsmiddelindustriens preferanse for mais- og soyaoljer med høyt innhold av den kortkjedede omega-6 PUFA-syren linolsyre. Imidlertid blir omega-3 PUFA et stadig mer populært reseptfritt kosttilskudd og er et tiltalende alternativ for behandling av både fysiske og psykiatriske sykdommer, gitt oppfatningen om at de er et "naturlig" stoff og at de har en svært godartet bivirkningsprofil.

Til dags dato, til tross for moderat bevis for effekten av omega-3 PUFA ved tilbakevendende depressiv lidelse (større depressiv sykdom), er lite kjent i forhold til den mulige effekten av omega-3 PUFA ved bipolar lidelse. Som nevnt har studier hittil i bipolar lidelse forekommet hos personer med euthymia eller mild depresjon, og den maksimale forsøksvarigheten som nevnt ovenfor, bortsett fra en studie med bare 10 deltakere, har vært 16 uker. Deltakere i denne studien vil være voksne (18 år eller eldre) rekruttert fra den lokale psykiske helsetjenesten, som inkluderer en spesialisert klinikk for bipolar lidelse (n=40) og 12 andre poliklinikker per uke, hvor ca. ytterligere 160 personer med bipolar lidelse. lidelse delta. Omtrent 130 personer som deltar på tjenesten vil tilfredsstille kriteriene for studieinkludering, og det antas, basert på tidligere forskning fra Hallahan og kolleger i samme populasjon, at 70 % (n=91) ville være villige til å delta i denne behandlingsforsøket. Hvis utilstrekkelig antall er tilgjengelig for å delta fra den lokale psykiske helsetjenesten, har betydelige forbindelser med tilstøtende HMS Vest-tjenester (innen 1 time fra Galway) blitt utviklet for forskningsformål i løpet av de siste syv årene, og flere deltakere kan oppnås.

Etter en fullstendig beskrivelse av studien vil det innhentes skriftlig informert samtykke fra alle deltakerne og signert avtale vil bli innhentet fra deres behandlende psykiater. Tidligere studier som viser en behandlingseffekt ved depresjon og begge studier med positiv bipolar lidelse har hatt EPA som eneste eller viktigste omega-3 PUFA, og derfor mente etterforskerne at det var viktig at EPA var en betydelig komponent i PUFA-formuleringen. Basert på en nylig hierarkisk meta-analyse utført ved NUI Galway, er det klart at EPA har en viss klinisk fordel for depresjon og DHA da den dominerende komponenten i en PUFA-formulering ikke har noen signifikant klinisk fordel, men når begge forbindelsene var til stede, var den gunstige effekten. var minst like effektiv (marginalt mer effektiv, men ikke til et statistisk signifikant nivå) enn der EPA var eneste PUFA-middel. Videre, siden DHA-anriking og omsetning i hjernen er langsom (i motsetning til EPA), med en halveringstid på omtrent 2,5 år, er det ikke overraskende at relativt korte RCT-er ikke vil vise en fordel med DHA.

Følgelig vil individer som samtykker til å delta i denne studien ta enten det aktive middelet som er Omega-3 PUFA: Dose = 1g Eicosapentaenoic Acid (EPA) og 1g Docosahexaenoic Acid (DHA) tatt po som juice (200ml; Smartfish Nutrifriend 2000). Placebo vil se ut og smake identisk med den aktive forbindelsen.

Omega-3 PUFA-er er fritt tilgjengelig for å oppnå i en rekke helsebutikker, apotek og i noen generelle butikker også. Følgelig er de ikke i noen utviklingsfase, men fordelene deres, som lenge er etablert for fysiske tilstander som leddgikt, har også blitt postulert for humørsykdommer, og bevis for fordel er oppnådd i en rekke randomiserte kontrollerte studier og metaanalyser uten assosiert uheldige konsekvenser.

Etter en 1-3 måneders placebo-kjøring i tid, vil deltakerne ta det aktive middelet eller placebomidlet i 12 måneder.

Ingen medisinsk reguleringsstyre-godkjenning var nødvendig (HPRA i Irland) da dette er et næringsstoff i stedet for en medisin.

Primært mål: Gjennomfør en 52 ukers enkeltsenter, dobbeltblind, placebokontrollert studie av omega-3 flerumettede fettsyrer (PUFA) ved bipolar lidelse (som har en historie med 3 eller flere episoder) for å finne ut om omega-3 PUFA reduserer risikoen for ytterligere tilbakefall for begge / enten depressive eller (hypo)maniske episoder.

Sekundært: Finn ut om det er noen forskjell fra baseline humørscore for både oppstemthet og depresjon for omega-3 PUFA sammenlignet med placebo. Etterforskerne ønsker å finne ut hvor stor andel av individene som faller fra studien fra begge grupper.

Statistisk analyse vil bli utført ved bruk av Statistisk pakke for samfunnsfag 24 (SPSS 24) eller andre statistiske programmer som anses nødvendig. Signifikans vil bli satt til 0,05 og alle tester vil være tosidige. Parametriske data vil bli analysert ved hjelp av student t-tester eller analyse av kovarians der det er hensiktsmessig og ikke-parametriske data vil bli analysert ved bruk av kjikvadrattest. En gjentatt variansanalyse (ANOVA) med baseline-vurderingsskårer lagt inn som kovariater vil bli brukt for å sammenligne endringer i psykopatologi over tid i de to gruppene. Overlevende analyse (Kaplan-Meier) vil også bli brukt i denne studien.

Ingen analyse har blitt utført til dags dato, og koden for placebo eller aktive grupper er ikke brutt.

Psykometriske instrumenter som brukes inkluderer Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID), Beck Depression Inventory (BDI), Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), Young Mania Rating Scale (YMRS), Global Assessment of Functioning (GAF) skala og Clinical Global Impression (CGI).