Eine prophylaktische Studie zu mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren bei bipolarer Störung

Bipolare Störung ist eine chronische psychiatrische Störung, die durch wiederkehrende Episoden von Manie oder Hypomanie und Depression gekennzeichnet ist. Bipolare Störungen können in Bipolar-I- und Bipolar-II-Störungen unterteilt werden, wobei die Bipolar-I-Störung Personen charakterisiert, die Episoden von Manie und Depression haben, und die Bipolar-II-Störung Personen, die Episoden einer Depression mit Perioden von Hypomanie, aber keiner Manie haben. Die bipolare Störung hat eine geschätzte Prävalenz von etwa 1 % und ein ungefähr gleiches Geschlechterverhältnis. Die Behandlung der bipolaren Störung erfolgt überwiegend mit pharmakologischen Mitteln, wobei wahrscheinlich die meisten Beweise immer noch die Rolle von Lithium sowohl für die Behandlung der bipolaren Störung als auch die Prophylaxe weiterer Episoden (insbesondere (hypo)manischer Episoden) unterstützen.

Eine Reihe anderer Standardmittel zur Stimmungsstabilisierung werden häufig verwendet, einschließlich Natriumvalproat, Carbamazepin und Lamotrigin. In den letzten 10 Jahren haben eine Reihe von Antipsychotika eine Zulassung zur Behandlung von bipolaren Störungen erhalten, darunter Olanzapin, Quetiapin, Asenapin und Aripiprazol. Alle diese Behandlungen sind mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Beispielsweise wurde Lithium mit Hypothyreose und Diabetes insipidus in Verbindung gebracht, interagiert mit einer Vielzahl anderer Mittel, einschließlich nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente und Diuretika, und erfordert eine sorgfältige Blutüberwachung, um sicherzustellen, dass der Blutspiegel der Person innerhalb eines therapeutischen Bereichs liegt (um zu vermeiden Toxizität oder subklinische Behandlung). Natriumvalproat ist mit mehreren Nebenwirkungen verbunden; Dazu gehören vor allem Teratogenese in der Schwangerschaft, aber auch Alopezie und Handzittern. Carbamazepin wird mit Blutdyskrasie und Hyponatriämie in Verbindung gebracht und interagiert mit vielen Medikamenten. Lamotrigin wurde zur Behandlung von bipolarer Depression eingesetzt, es kann jedoch mehrere Behandlungsmonate dauern, bis man therapeutische Dosen erreicht, und gelegentlich treten schwere Hautausschläge auf. In Bezug auf die Antipsychotika wird Olanzapin mit signifikanter Gewichtszunahme, Somnolenz und metabolischem Syndrom, Quetiapin mit Hypotonie und Somnolenz, Aripiprazol mit Akathisie und Asenapin mit Schwindel und Somnolenz in Verbindung gebracht. Während die Psychotherapie einen gewissen Nutzen für die Behandlung der bipolaren Depression gezeigt hat, bleibt die Rolle der Psychotherapie für die Behandlung der (Hypo-)Manie bis heute begrenzt.

Die mutmaßliche Rolle von mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren (Omega-3-PUFAs), hauptsächlich Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA), bei der Behandlung von Stimmungsstörungen wurde durch eine Vielzahl von epidemiologischen Beobachtungen, Gewebezusammensetzungsvergleichen und klinischen Studien gestützt und Behandlungsstudien. Beispielsweise haben länderübergreifende Studien eine wesentlich höhere Inzidenz von Depressionen, Selbstmord und bipolaren Störungen in Kulturen mit geringer Aufnahme von Omega-3-PUFA (aufgrund des geringen Fischverzehrs) festgestellt, wobei ein geringer Fischverzehr auch unabhängig mit Symptomen verbunden ist von Depressionen. Niedrigere Konzentrationen sowohl von EPA als auch von DHA wurden in roten Blutkörperchen depressiver Personen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen gefunden, und das Verhältnis von EPA zu der Omega-6-PUFA Arachidonsäure (AA) wurde sowohl bei Depressionen als auch bei Manie nachgewiesen. Der spezifischste Beweis für Defizite in der zentralen Gewebezusammensetzung ist der Befund von niedrigerem DHA im postmortalen orbitofrontalen Kortex von Patienten mit sowohl einer schweren depressiven Störung als auch einer bipolaren Störung.

Mehrere randomisierte kontrollierte Studien haben auch einen Nutzen von Omega-3-PUFAs bei Depressionen gezeigt, obwohl diese Ergebnisse nicht universell sind und Metaanalysen eine erhebliche Heterogenität dieser Ergebnisse festgestellt haben. Obwohl es mehrere Behandlungsstudien gab, die die mutmaßliche antidepressive Wirkung von Omega-3-PUFAs bei wiederkehrenden depressiven Störungen untersuchten, sind uns bisher nur sechs randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien bekannt, die untersucht haben, ob Omega-3-PUFAs eine therapeutische Rolle spielen bei bipolarer Störung. In diesen Studien waren die Ergebnisse widersprüchlich, wobei zwei Studien einen Vorteil von Omega-3-PUFAs im Vergleich zu Placebo zeigten, wobei beide Studien eine Verringerung depressiver, aber nicht manischer Symptome zeigten. bei einer Studie mit hochdosiertem EPA (6,2 g) und DHA (3,4 g) über einen Zeitraum von 16 Wochen und einer anderen mit niedrigeren Formulierungen von EPA allein in Dosen von 1 g oder 2 g über einen Zeitraum von 12 Wochen. In Bezug auf die fünf negativen Studien bis heute; DHA allein (2 g) wurde einer kleinen Kohorte euthymischer bipolarer Personen (n = 10; 6 = DHA, 4 = Placebo) über einen Zeitraum von 52 Wochen in einer Studie verabreicht. In einer anderen Studie wurde hochdosiertes EPA (6 g) verabreicht, die Drop-out-Rate war jedoch mit 54 % hoch. Zwei Studien verabreichten Alpha-Linolensäure (ALA) (die ursprüngliche Omega-3-PUFA) oder eine Mischung aus PUFAs (3 g EPA und 2 g DHA) und Pyrimidincytidin (n = 15), ohne dass ein Nutzen festgestellt wurde. Eine abschließende Studie wurde in Form eines Briefes an den Herausgeber vorgelegt und in einer kleinen Kohorte von 15 Personen mit minimal bereitgestellten Daten durchgeführt.

Daher ist unklar, ob Omega-3-PUFAs eine therapeutische Rolle bei bipolaren Störungen spielen. Bisherige Studien haben eine Vielzahl von PUFA-Formulierungen für kurze Zeiträume verwendet und entweder bescheidene Zahlen eingeschlossen oder hohe Drop-out-Raten gehabt.

Menschen haben eine begrenzte Fähigkeit, EPA oder DHA de novo zu synthetisieren, und stellen nur begrenzte Mengen an DHA aus dem Nahrungsvorläufer Omega-3, ALA, her. Fisch und Schalentiere sind die primären Nahrungsquellen für vorgeformtes EPA und DHA. Diese beiden Omega-3-PUFAs spielen eine wichtige Rolle bei vielen physiologischen Prozessen, einschließlich Entzündungen, und DHA wird selektiv in synaptischen neuronalen Membranen konzentriert. EPA hat signifikante immunologische neurotrophe und hormonähnliche Aktivitäten, die bis heute den größeren Beweis für seine antidepressive Wirksamkeit erklären können. EPA wird schneller in Membran-Phospholipide eingebaut, was die Entzündungsauflösung zirkulierender mononukleärer Zellen erhöht, was zu einer abgeschwächten Produktion der entzündungsfördernden Zytokine Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor alpha (TNF) führt. Sowohl die schwere depressive Störung (MDD) als auch die bipolare Störung sind mit erhöhten zirkulierenden entzündungsfördernden Zytokinen, einschließlich IL-1, IL-6 und TNF-α, verbunden, und möglicherweise können die nachgewiesenen antidepressiven Wirkungen von EPA teilweise mit seiner entzündungshemmenden Wirkung zusammenhängen Rolle. Andere postulierte Mechanismen für eine mutmaßliche Rolle von Omega-3-PUFAs bei bipolaren Störungen umfassen die Unterdrückung der neuronalen Signalübertragung, der Second-Messenger-Erzeugung, der Calciumkanal- und Proteinkinase-C-Aktivität und des Kindling. Der westlichen Ernährung mangelt es an Omega-3-PUFAs, hauptsächlich aufgrund des relativ geringen Verzehrs von Meeresfrüchten und der Präferenz der Lebensmittelindustrie für Mais- und Sojaöle, die reich an der kurzkettigen Omega-6-PUFA-Säure Linolsäure sind. Omega-3-PUFAs werden jedoch zu einem immer beliebteren rezeptfreien Nahrungsergänzungsmittel und sind eine attraktive Option für die Behandlung sowohl physischer als auch psychiatrischer Erkrankungen, da sie als „natürliche“ Substanz und als sehr gutartig wahrgenommen werden Nebenwirkungsprofil.

Bis heute ist trotz mäßiger Beweise für die Wirksamkeit von Omega-3-PUFAs bei rezidivierenden depressiven Störungen (Major Depression) wenig über die mögliche Wirksamkeit von Omega-3-PUFAs bei bipolaren Störungen bekannt. Wie bereits erwähnt, wurden bisher Studien zu bipolaren Störungen an Personen mit Euthymie oder leichter Depression durchgeführt, und die maximale Studiendauer, wie oben erwähnt, mit Ausnahme einer Studie mit nur 10 Teilnehmern, betrug 16 Wochen. Die Teilnehmer an dieser Studie werden Erwachsene (ab 18 Jahren) sein, die aus dem örtlichen psychiatrischen Dienst rekrutiert werden, zu dem eine spezialisierte Klinik für bipolare Störungen (n = 40) und 12 andere Ambulanzen pro Woche gehören, in denen ungefähr weitere 160 Personen mit Bipolar leiden Störung teilnehmen. Ungefähr 130 Personen, die an dem Dienst teilnehmen, würden die Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen, und es wird erwartet, dass 70 % (n = 91) bereit wären, an dieser Behandlungsstudie teilzunehmen, basierend auf früheren Untersuchungen von Hallahan und Kollegen in derselben Population. Wenn vom örtlichen psychiatrischen Dienst nicht genügend Teilnehmerzahlen zur Verfügung stehen, wurden in den letzten sieben Jahren zu Forschungszwecken bedeutende Verbindungen zu benachbarten HSE West-Diensten (innerhalb von 1 Stunde von Galway) entwickelt, und es konnten zusätzliche Teilnehmer gewonnen werden.

Nach einer vollständigen Beschreibung der Studie wird von allen Teilnehmern eine schriftliche Einverständniserklärung und eine unterzeichnete Vereinbarung von ihrem behandelnden Psychiater eingeholt. Frühere Studien, die einen Behandlungseffekt bei Depressionen zeigten, und beide Studien zu positiven bipolaren Störungen hatten EPA als einzige oder hauptsächliche Omega-3-PUFA, und daher hielten es die Forscher für wichtig, dass EPA ein wesentlicher Bestandteil der PUFA-Formulierung war. Basierend auf einer kürzlich am NUI Galway durchgeführten hierarchischen Metaanalyse ist klar, dass EPA einen gewissen klinischen Nutzen für Depressionen hat und DHA als vorherrschende Komponente in einer PUFA-Formulierung keinen signifikanten klinischen Nutzen hat, jedoch, wenn beide Verbindungen vorhanden sind, die positive Wirkung war mindestens so wirksam (geringfügig wirksamer, aber nicht auf statistisch signifikantem Niveau) als dort, wo EPA das einzige PUFA-Mittel war. Da die Anreicherung und der Umsatz von DHA im Gehirn (im Gegensatz zu EPA) mit einer Halbwertszeit von etwa 2,5 Jahren langsam sind, ist es nicht verwunderlich, dass relativ kurze RCTs keinen Nutzen mit DHA zeigen würden.

Folglich werden Personen, die der Teilnahme an dieser Studie zustimmen, entweder den Wirkstoff Omega-3-PUFA einnehmen: Dosis = 1 g Eicosapentaensäure (EPA) und 1 g Docosahexaensäure (DHA) als Saft (200 ml; Smartfish Nutrifriend 2000). Placebo sieht und schmeckt identisch mit dem Wirkstoff.

Omega-3-PUFAs sind in vielen Reformhäusern, Apotheken und auch in einigen allgemeinen Einzelhandelsgeschäften frei erhältlich. Folglich befinden sie sich in keiner Phase der Entwicklung, aber ihr Nutzen, der seit langem bei körperlichen Erkrankungen wie Arthritis nachgewiesen ist, wurde auch für Stimmungsstörungen postuliert, und der Nutzen wurde in einer Reihe randomisierter kontrollierter Studien und Metaanalysen ohne Assoziation nachgewiesen nachteilige Folgen.

Nach einem 1-3-monatigen Placebo-Lauf nehmen die Teilnehmer den Wirkstoff oder das Placebo-Mittel 12 Monate lang ein.

Es war keine Genehmigung der medizinischen Aufsichtsbehörde erforderlich (HPRA in Irland), da es sich um einen Nährstoff und nicht um ein Medikament handelt.

Ziele Primär: Durchführung einer 52-wöchigen monozentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zu mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren (PUFAs) bei bipolaren Störungen (mit einer Vorgeschichte von 3 oder mehr Episoden), um festzustellen, ob sich die Omega-3-PUFAs verringern das Risiko eines weiteren Rückfalls für beide/entweder depressive oder (hypo)manische Episoden.

Sekundär: Stellen Sie fest, ob es für Omega-3-PUFAs im Vergleich zu Placebo einen Unterschied zu den Ausgangsstimmungswerten sowohl für Hochgefühl als auch für Depression gibt. Die Forscher möchten feststellen, welcher Anteil der Personen aus beiden Gruppen die Studie abbricht.

Die statistische Analyse wird mit dem Statistical Package for Social Sciences 24 (SPSS 24) oder anderen statistischen Programmen durchgeführt, wenn dies für notwendig erachtet wird. Die Signifikanz wird auf 0,05 festgelegt und alle Tests sind zweiseitig. Parametrische Daten werden gegebenenfalls unter Verwendung von Student-t-Tests oder Kovarianzanalysen analysiert, und nicht parametrische Daten werden unter Verwendung von Chi-Quadrat-Tests analysiert. Eine wiederholte Varianzanalyse (ANOVA) mit als Kovariaten eingegebenen Basisbewertungswerten wird verwendet, um Veränderungen in der Psychopathologie im Laufe der Zeit in den beiden Gruppen zu vergleichen. In dieser Studie wird auch die Überlebensanalyse (Kaplan-Meier) verwendet.

Bisher wurde keine Analyse durchgeführt und der Code für Placebo- oder aktive Gruppen wurde nicht gebrochen.

Zu den verwendeten psychometrischen Instrumenten gehören das Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID), das Beck Depression Inventory (BDI), die Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), die Young Mania Rating Scale (YMRS), die Global Assessment of Functioning (GAF)-Skala und Clinical Global Impression (CGI).