Профилактическое испытание полиненасыщенных жирных кислот омега-3 при биполярном расстройстве

Биполярное расстройство — хроническое инвалидизирующее психическое расстройство, характеризующееся повторяющимися эпизодами мании или гипомании и депрессии. Биполярное расстройство можно разделить на биполярное расстройство I и биполярное расстройство II, при этом биполярное расстройство I характеризует людей, у которых есть эпизоды мании и депрессии, и биполярное расстройство II, характеризующее людей, у которых есть эпизоды депрессии с периодами гипомании, но не мании. Биполярное расстройство имеет предполагаемую распространенность примерно 1% и примерно равное соотношение полов. Лечение биполярного расстройства осуществляется преимущественно фармакологическими средствами, при этом, вероятно, большинство данных до сих пор подтверждают роль лития как для лечения биполярного расстройства, так и для профилактики дальнейших эпизодов (особенно (гипо)маниакальных эпизодов).

Часто используется ряд других стандартных стабилизаторов настроения, включая вальпроат натрия, карбамазепин и ламотриджин. За последние 10 лет ряд нейролептиков получил лицензию для лечения биполярного расстройства, включая оланзапин, кветиапин, азенапин и арипипразол. Все эти методы лечения связаны со значительными побочными эффектами. Например, литий был связан с гипотиреозом и несахарным диабетом, взаимодействует с рядом других агентов, включая нестероидные противовоспалительные препараты, диуретики, и требует тщательного мониторинга крови, чтобы гарантировать, что уровень крови человека находится в пределах терапевтического диапазона (во избежание токсичность или субклиническое лечение). Вальпроат натрия связан с несколькими побочными эффектами; главным из них является тератогенез во время беременности, а также алопеция и тремор рук. Карбамазепин связан с дискразиями крови и гипонатриемией и взаимодействует со многими лекарствами. Ламотриджин использовался для лечения биполярной депрессии, однако может потребоваться несколько месяцев лечения, прежде чем человек достигнет терапевтических доз, и иногда возникают тяжелые кожные высыпания. Что касается антипсихотических средств, оланзапин связан со значительным увеличением массы тела, сонливостью и метаболическим синдромом, кветиапин связан с гипотензией и сонливостью, арипипразол связан с акатизией, асенапин связан с головокружением и сонливостью. Хотя психотерапия продемонстрировала некоторую пользу при лечении биполярной депрессии, на сегодняшний день роль психотерапии в лечении (гипо)мании остается ограниченной.

Предполагаемая роль полиненасыщенных жирных кислот омега-3 (ПНЖК омега-3), главным образом эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и докозагексаеновой кислоты (ДГК), в лечении расстройств настроения была подтверждена широким спектром эпидемиологических наблюдений, сравнений состава тканей, клинических исследований. и исследования лечения. Например, межнациональные исследования выявили значительно более высокую частоту депрессии, суицида и биполярного расстройства в культурах с низким уровнем потребления омега-3 ПНЖК (из-за низкого уровня потребления рыбы), при этом низкий уровень потребления рыбы также независимо связан с симптомами. депрессии. Более низкие концентрации как ЭПК, так и ДГК были обнаружены в эритроцитах людей с депрессией по сравнению со здоровыми людьми, а отношение ЭПК к омега-6 ПНЖК арахидоновой кислоте (АК) было продемонстрировано как при депрессии, так и при мании. Наиболее специфическим доказательством дефицита состава центральной ткани является обнаружение более низкого уровня ДГК в посмертной орбитофронтальной коре у пациентов с большим депрессивным расстройством и биполярным расстройством.

Несколько рандомизированных контролируемых исследований также продемонстрировали пользу омега-3 ПНЖК при депрессии, хотя эти результаты не являются универсальными, и метаанализы отметили существенную гетерогенность этих результатов. Несмотря на то, что было проведено несколько клинических испытаний, в которых изучался предполагаемый антидепрессивный эффект омега-3 ПНЖК при рецидивирующем депрессивном расстройстве, на сегодняшний день нам известно только о шести рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых изучалось, играют ли омега-3 ПНЖК терапевтическую роль. при биполярном расстройстве. В этих испытаниях результаты были противоречивыми: два исследования продемонстрировали преимущества омега-3 ПНЖК по сравнению с плацебо, причем оба этих испытания продемонстрировали уменьшение депрессивных, но не маниакальных симптомов. в одном исследовании использовались высокие дозы ЭПК (6,2 г) и ДГК (3,4 г) в течение 16 недель, а в другом использовались только более низкие дозы ЭПК в дозах 1 г или 2 г в течение 12 недель. В отношении пяти отрицательных испытаний на сегодняшний день; Только ДГК (2 г) вводили небольшой группе людей с эутимным биполярным расстройством (n = 10; 6 = ДГК, 4 = плацебо) в течение 52-недельного периода в одном исследовании. Однако в другом исследовании применялась высокая доза ЭПК (6 г), однако показатель отсева был высоким — 54%. В двух испытаниях применяли альфа-линоленовую кислоту (АЛК) (исходная омега-3 ПНЖК) или смесь ПНЖК (3 г ЭПК и 2 г ДГК) и пиримидинцитидин (n = 15), при этом не было отмечено никакой пользы. Одно заключительное исследование было представлено в виде письма редактору и проводилось в небольшой группе из 15 человек с минимальным объемом данных.

Таким образом, неясно, играют ли омега-3 ПНЖК терапевтическую роль при биполярном расстройстве. На сегодняшний день в исследованиях использовались различные составы ПНЖК в течение коротких периодов времени, и они включали либо скромное количество, либо высокий процент отсева.

Люди имеют ограниченную способность синтезировать ЭПК или ДГК de novo и производят только ограниченное количество ДГК из диетического предшественника омега-3, АЛК. Рыба и моллюски являются основными диетическими источниками предварительно сформированных ЭПК и ДГК. Обе эти омега-3 ПНЖК играют важную роль во многих физиологических процессах, включая воспаление, а ДГК избирательно концентрируется в мембранах синаптических нейронов. EPA обладает значительной иммунологической нейротрофической и гормоноподобной активностью, которая на сегодняшний день может объяснить более значительные доказательства ее антидепрессивной эффективности. EPA более быстро включается в мембранные фосфолипиды, увеличивая разрешение воспаления циркулирующих мононуклеарных клеток, что приводит к ослаблению продукции провоспалительных цитокинов, интерлейкина-1 (IL-1) и фактора некроза опухоли альфа (TNF). Как большое депрессивное расстройство (БДР), так и биполярное расстройство связаны с увеличением циркулирующих провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α, и, возможно, продемонстрированные антидепрессивные эффекты ЭПК могут быть частично связаны с ее противовоспалительным действием. роль. Другие предполагаемые механизмы предполагаемой роли омега-3 ПНЖК при биполярном расстройстве включают подавление передачи сигналов нейронами, образование вторичных мессенджеров, активность кальциевых каналов и протеинкиназы С и киндлинг. В западных диетах не хватает омега-3 ПНЖК, в основном из-за относительно низкого потребления морепродуктов и предпочтения пищевой промышленностью кукурузного и соевого масел с высоким содержанием линолевой кислоты омега-6 ПНЖК с короткой цепью. Тем не менее, омега-3 ПНЖК становятся все более популярными безрецептурными диетическими добавками и являются привлекательным вариантом для лечения как соматических, так и психических заболеваний, учитывая представление о том, что они являются «природными» веществами и обладают очень мягким действием. профиль побочных эффектов.

На сегодняшний день, несмотря на умеренные доказательства эффективности омега-3 ПНЖК при рекуррентном депрессивном расстройстве (большой депрессивной болезни), мало что известно о возможной эффективности омега-3 ПНЖК при биполярном расстройстве. Как уже говорилось, на сегодняшний день исследования биполярного расстройства проводились у лиц с эутимией или легкой депрессией, а максимальная продолжительность исследования, как указано выше, за исключением одного исследования, в котором участвовало всего 10 человек, составляла 16 недель. Участниками этого исследования будут взрослые (в возрасте 18 лет и старше), набранные из местной службы психического здоровья, которая включает специализированную клинику биполярного расстройства (n = 40) и 12 других амбулаторных клиник в неделю, где еще примерно 160 человек с биполярным расстройством расстройство присутствовать. Приблизительно 130 человек, посещающих службу, будут соответствовать критериям включения в исследование, и на основе предыдущего исследования, проведенного Халлаханом и его коллегами в той же популяции, предполагается, что 70% (n = 91) будут готовы участвовать в этом испытании лечения. Если местная служба охраны психического здоровья не располагает достаточным количеством участников, за последние семь лет в исследовательских целях были налажены значительные связи с соседними службами HSE West (в пределах 1 часа от Голуэя), и можно привлечь дополнительных участников.

После полного описания исследования от всех участников будет получено письменное информированное согласие, а от их лечащего психиатра будет получено подписанное согласие. Предыдущие исследования, демонстрирующие лечебный эффект при депрессии, и оба положительных исследования биполярного расстройства использовали ЭПК в качестве единственной или основной омега-3 ПНЖК, и поэтому исследователи считали важным, чтобы ЭПК была важным компонентом состава ПНЖК. Основываясь на недавнем иерархическом мета-анализе, проведенном в NUI Galway, становится ясно, что EPA имеет некоторую клиническую пользу при депрессии, а DHA как преобладающий компонент в составе ПНЖК не имеет существенной клинической пользы, однако, когда присутствовали оба соединения, положительный эффект была, по крайней мере, такой же эффективной (незначительно более эффективной, но не до статистически значимого уровня), чем в случае, когда ЭПК была единственным агентом ПНЖК. Кроме того, поскольку обогащение и оборот ДГК в головном мозге происходят медленно (в отличие от ЭПК), а период полураспада составляет примерно 2,5 года, неудивительно, что относительно короткие РКИ не продемонстрировали преимущества ДГК.

Следовательно, лица, давшие согласие на участие в этом исследовании, будут принимать либо активный агент, которым является омега-3 ПНЖК: доза = 1 г эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и 1 г докозагексаеновой кислоты (ДГК), принимаемые перорально в виде сока (200 мл; Smartfish Nutrifriend 2000). Плацебо по внешнему виду и вкусу будет идентично активному соединению.

Омега-3 ПНЖК можно свободно приобрести в различных магазинах здоровья, аптеках, а также в некоторых обычных розничных магазинах. Следовательно, они не находятся в какой-либо фазе разработки, однако их польза, давно установленная для физических состояний, таких как артрит, также была постулирована при расстройствах настроения, и доказательства пользы были получены в ряде рандомизированных контролируемых испытаний и метаанализов, не связанных с этим. неблагоприятные последствия.

После 1-3-месячного периода плацебо участники будут принимать активное вещество или плацебо в течение 12 месяцев.

Не требовалось одобрения медицинского регулирующего совета (HPRA в Ирландии), поскольку это питательное вещество, а не лекарство.

Основные цели: провести 52-недельное одноцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) при биполярном расстройстве (у которых в анамнезе 3 или более эпизодов), чтобы выяснить, снижают ли омега-3 ПНЖК риск дальнейшего рецидива как депрессивного, так и (гипо)маниакального эпизодов.

Вторичный: Выясните, есть ли какие-либо отличия от исходных показателей настроения как для приподнятого настроения, так и для депрессии для омега-3 ПНЖК по сравнению с плацебо. Исследователи хотят установить, какая доля лиц выбывает из исследования в обеих группах.

Статистический анализ будет проводиться с использованием Статистического пакета для социальных наук 24 (SPSS 24) или других статистических программ, которые будут сочтены необходимыми. Значимость будет установлена ​​на уровне 0,05, и все тесты будут двусторонними. Параметрические данные будут проанализированы с использованием t-критерия Стьюдента или анализа ковариации, где это уместно, а непараметрические данные будут проанализированы с использованием критерия хи-квадрат. Повторный дисперсионный анализ (ANOVA) с исходными рейтинговыми баллами, введенными в качестве сопутствующих переменных, будет использоваться для сравнения изменений психопатологии с течением времени в двух группах. Анализ выжившего (Каплана-Мейера) также будет использоваться в этом исследовании.

На сегодняшний день анализ не проводился, и код для плацебо или активных групп не был взломан.

Используемые психометрические инструменты включают структурированное клиническое интервью для расстройств оси I DSM-IV (SCID), шкалу депрессии Бека (BDI), рейтинговую шкалу депрессии Гамильтона (HDRS), рейтинговую шкалу мании Янга (YMRS), глобальную оценку функционирования. (GAF) и общее клиническое впечатление (CGI).