Una prova profilattica degli acidi grassi polinsaturi Omega-3 nel disturbo bipolare

Il disturbo bipolare è un disturbo psichiatrico invalidante cronico caratterizzato da episodi ricorrenti di mania o ipomania e depressione. Il disturbo bipolare può essere separato in disturbo bipolare I e bipolare II con disturbo bipolare I che caratterizza individui che hanno episodi di mania e depressione e disturbo bipolare II che caratterizza individui che hanno episodi di depressione con periodi di ipomania, ma non mania. Il disturbo bipolare ha una prevalenza stimata di circa l'1% e un rapporto tra i sessi approssimativamente uguale. Il trattamento del disturbo bipolare è prevalentemente farmacologico con probabilmente la maggior parte delle prove a sostegno del ruolo del litio sia per il trattamento del disturbo bipolare che per la profilassi di ulteriori episodi (in particolare (ipo) episodi maniacali.

Un certo numero di altri agenti stabilizzatori dell'umore standard sono spesso utilizzati tra cui valproato di sodio, carbamazepina e lamotrigina. Negli ultimi 10 anni, un certo numero di agenti antipsicotici ha ottenuto una licenza per il trattamento del disturbo bipolare, tra cui olanzapina, quetiapina, asenapina e aripiprazolo. Tutti questi trattamenti sono associati a significativi effetti avversi. Ad esempio, il litio è stato associato all'ipotiroidismo e al diabete insipido, interagisce con una varietà di altri agenti tra cui farmaci antinfiammatori non steroidei, diuretici e richiede un attento monitoraggio del sangue per garantire che il livello ematico dell'individuo rientri nell'intervallo terapeutico (per evitare tossicità o trattamento subclinico). Il sodio valproato è associato a diversi effetti avversi; principale tra questi è la teratogenesi in gravidanza, ma anche l'alopecia e il tremore alle mani. La carbamazepina è associata a discrasie ematiche e iponatriemia e interagisce con molti farmaci. La lamotrigina è stata utilizzata per il trattamento della depressione bipolare, tuttavia possono essere necessari diversi mesi di trattamento prima che si raggiungano le dosi terapeutiche e occasionalmente si verificano gravi eruzioni cutanee. In relazione agli agenti antipsicotici, olanzapina è associata a significativo aumento di peso, sonnolenza e sindrome metabolica, quetiapina è associata a ipotensione e sonnolenza, aripiprazolo è associato ad acatisia e asenapina è associata a vertigini e sonnolenza. Mentre la psicoterapia ha dimostrato alcuni benefici per il trattamento della depressione bipolare, ad oggi, il ruolo della psicoterapia per la gestione della (ipo)mania rimane limitato.

Il presunto ruolo degli acidi grassi polinsaturi omega-3 (omega-3 PUFA), principalmente dell'acido eicosapentaenoico (EPA) e dell'acido docosaesaenoico (DHA), nel trattamento dei disturbi dell'umore è stato supportato da un'ampia varietà di osservazioni epidemiologiche, confronti di composizione tissutale, studi clinici e studi di trattamento. Ad esempio, studi transnazionali hanno riscontrato un'incidenza sostanzialmente più elevata di depressione, suicidio e disturbo bipolare in culture con basso apporto di PUFA omega-3 (dovuto a bassi livelli di consumo di pesce) con bassi livelli di consumo di pesce anche associati indipendentemente ai sintomi di depressione. Concentrazioni inferiori sia di EPA che di DHA sono state trovate nei globuli rossi di individui depressi rispetto ai controlli sani, e il rapporto tra EPA e acido arachidonico (AA) omega-6 PUFA è stato dimostrato sia nella depressione che nella mania. L'evidenza più specifica per i deficit di composizione del tessuto centrale è il ritrovamento di DHA inferiore nella corteccia orbitofrontale post-mortem di pazienti con disturbo depressivo maggiore e disturbo bipolare.

Diversi studi randomizzati controllati hanno anche dimostrato un beneficio per i PUFA omega-3 nella depressione, sebbene questi risultati non siano universali e le meta-analisi abbiano notato una sostanziale eterogeneità in questi risultati. Sebbene ci siano stati più studi di trattamento che hanno esaminato il presunto effetto antidepressivo dei PUFA omega-3 nel disturbo depressivo ricorrente, siamo a conoscenza di solo sei studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo fino ad oggi che hanno indagato se i PUFA omega-3 hanno un ruolo terapeutico nel disturbo bipolare. In questi studi, i risultati sono stati contraddittori con due studi che hanno dimostrato un beneficio per i PUFA omega-3 rispetto al placebo, con entrambi questi studi che hanno dimostrato una riduzione dei sintomi depressivi ma non maniacali. con uno studio che utilizzava alte dosi di EPA (6,2 g) e DHA (3,4 g) per un periodo di 16 settimane e un altro che utilizzava formulazioni inferiori di EPA da solo a dosi di 1 go 2 g per un periodo di 12 settimane. In relazione ai cinque processi negativi fino ad oggi; Il solo DHA (2 g) è stato somministrato a una piccola coorte di individui bipolari eutimici (n=10; 6 = DHA, 4 = placebo) per un periodo di 52 settimane in uno studio. Un altro studio ha somministrato alte dosi di EPA (6 g), tuttavia, il tasso di abbandono è stato elevato al 54%. Due studi hanno somministrato acido alfa-linolenico (ALA) (il genitore omega-3 PUFA) o una miscela di PUFA (3 g di EPA e 2 g di DHA) e pirimidina citidina (n=15), senza alcun beneficio notato. Uno studio finale è stato presentato sotto forma di lettera all'editore e condotto su una piccola coorte di 15 individui con dati minimi forniti.

Pertanto, non è chiaro se i PUFA omega-3 abbiano un ruolo terapeutico nel disturbo bipolare. Gli studi fino ad oggi hanno utilizzato una varietà di formulazioni PUFA, per brevi periodi di tempo e hanno incluso numeri modesti o hanno avuto alti tassi di abbandono.

Gli esseri umani hanno una capacità limitata di sintetizzare EPA o DHA de novo e producono solo quantità limitate di DHA dal precursore alimentare omega-3, ALA. Pesce e crostacei sono le principali fonti alimentari di EPA e DHA preformati. Entrambi questi PUFA omega-3 svolgono un ruolo importante in molti processi fisiologici, inclusa l'infiammazione, e il DHA è selettivamente concentrato nelle membrane neuronali sinaptiche. L'EPA ha significative attività immunologiche neurotrofiche e ormonali che possono spiegare fino ad oggi, la maggiore evidenza della sua efficacia antidepressiva. L'EPA viene incorporato più rapidamente nei fosfolipidi di membrana, aumentando la risoluzione dell'infiammazione delle cellule mononucleate circolanti, con conseguente produzione attenuata delle citochine pro-infiammatorie, interleuchina-1 (IL-1) e fattore di necrosi tumorale alfa (TNF). Sia il disturbo depressivo maggiore (MDD) che il disturbo bipolare sono associati ad un aumento delle citochine pro-infiammatorie circolanti tra cui IL-1, IL-6 e TNF-α e forse gli effetti antidepressivi dimostrati dell'EPA possono essere correlati in parte al suo effetto antinfiammatorio ruolo. Altri meccanismi postulati per un ruolo presunto dei PUFA omega-3 nel disturbo bipolare includono la soppressione della segnalazione neuronale, la generazione di secondi messaggeri, l'attività del canale del calcio e della proteina chinasi C e l'accensione. Le diete occidentali sono carenti di PUFA omega-3, in gran parte a causa del consumo di pesce relativamente basso e della preferenza dell'industria alimentare per gli oli di mais e di soia ricchi di acido linoleico PUFA omega-6 a catena corta. Tuttavia, i PUFA omega-3 stanno diventando un integratore alimentare da banco sempre più popolare e rappresentano un'opzione allettante per il trattamento di malattie sia fisiche che psichiatriche, data la percezione che siano una sostanza "naturale" e che possiedano un effetto benefico profilo degli effetti avversi.

Ad oggi, nonostante le prove moderate dell'efficacia dei PUFA omega-3 nel disturbo depressivo ricorrente (malattia depressiva maggiore), si sa poco in relazione alla possibile efficacia dei PUFA omega-3 nel disturbo bipolare. Come affermato, gli studi fino ad oggi sul disturbo bipolare si sono verificati in individui con eutimia o lieve depressione e la durata massima della sperimentazione come menzionato sopra, ad eccezione di uno studio con solo 10 partecipanti, è stata di 16 settimane. I partecipanti a questo studio saranno adulti (di età pari o superiore a 18 anni) reclutati dal servizio di salute mentale locale, che comprende una clinica specializzata per disturbi bipolari (n = 40) e altre 12 cliniche ambulatoriali a settimana, dove circa altre 160 persone con disturbo bipolare disordine partecipare. Circa 130 persone che frequentano il servizio soddisferebbero i criteri per l'inclusione nello studio e si prevede, sulla base di precedenti ricerche di Hallahan e colleghi nella stessa popolazione, che il 70% (n=91) sarebbe disposto a impegnarsi in questo studio di trattamento. Se sono disponibili numeri insufficienti per partecipare dal servizio di salute mentale locale, negli ultimi sette anni sono stati sviluppati collegamenti significativi con i servizi HSE West adiacenti (entro 1 ora da Galway) per scopi di ricerca e potrebbero essere raggiunti ulteriori partecipanti.

Dopo una descrizione completa dello studio, il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i partecipanti e l'accordo firmato sarà ottenuto dal loro psichiatra curante. Precedenti studi che dimostravano un effetto terapeutico nella depressione ed entrambi gli studi positivi sul disturbo bipolare avevano l'EPA come unico o principale PUFA omega-3, e quindi i ricercatori hanno ritenuto che fosse importante che l'EPA fosse una componente significativa della formulazione dei PUFA. Sulla base di una recente meta-analisi gerarchica condotta presso NUI Galway, è chiaro che l'EPA ha qualche beneficio clinico per la depressione e il DHA come componente predominante in una formulazione PUFA non ha alcun beneficio clinico significativo, tuttavia quando entrambi i composti erano presenti, l'effetto benefico era almeno altrettanto efficace (marginalmente più efficace ma non a un livello statisticamente significativo) rispetto a quando l'EPA era l'unico agente PUFA. Inoltre, poiché l'arricchimento e il turnover del DHA nel cervello è lento (a differenza dell'EPA), con un'emivita di circa 2,5 anni, non sorprende che RCT relativamente brevi non dimostrino un beneficio con il DHA.

Di conseguenza, le persone che acconsentono a partecipare a questo studio assumeranno l'agente attivo che è Omega-3 PUFA: Dose = 1 g di acido eicosapentaenoico (EPA) e 1 g di acido docosaesaenoico (DHA) assunto per via orale come succo (200 ml; Smartfish Nutrifriend 2000). Il placebo avrà un aspetto e un sapore identici al composto attivo.

I PUFA Omega-3 sono disponibili gratuitamente in una varietà di negozi di salute, farmacie e anche in alcuni negozi al dettaglio generici. Di conseguenza non sono in nessuna fase di sviluppo, tuttavia il loro beneficio, stabilito da tempo per condizioni fisiche come l'artrite, è stato postulato anche per i disturbi dell'umore e l'evidenza del beneficio è stata raggiunta in una serie di studi randomizzati controllati e meta-analisi senza alcuna associazione conseguenze avverse.

Dopo un periodo di 1-3 mesi con placebo, i partecipanti assumeranno l'agente attivo o placebo per 12 mesi.

Non è stata richiesta l'approvazione del comitato di regolamentazione medica (HPRA in Irlanda) in quanto si tratta di un nutriente piuttosto che di un farmaco.

Obiettivi Primario: intraprendere uno studio monocentrico, in doppio cieco, controllato con placebo di 52 settimane sugli acidi grassi polinsaturi omega-3 (PUFA) nel disturbo bipolare (che hanno una storia di 3 o più episodi) per accertare se i PUFA omega-3 si riducono il rischio di ulteriori ricadute per entrambi gli episodi depressivi o (ipo)maniacali.

Secondario: accertare se vi è alcuna differenza dai punteggi dell'umore al basale sia per l'euforia che per la depressione per i PUFA omega-3 rispetto al placebo. I ricercatori desiderano accertare quale percentuale di individui abbandoni lo studio da entrambi i gruppi.

L'analisi statistica sarà effettuata utilizzando il Pacchetto statistico per le scienze sociali 24 (SPSS 24) o altri programmi statistici ritenuti necessari. La significatività sarà fissata a 0,05 e tutti i test saranno a due code. I dati parametrici saranno analizzati utilizzando i test t di Student o l'analisi della covarianza, ove appropriato, mentre i dati non parametrici verranno analizzati utilizzando il test del chi quadrato. Verrà utilizzata un'analisi ripetuta della varianza (ANOVA) con i punteggi di valutazione al basale inseriti come covariate per confrontare i cambiamenti nella psicopatologia nel tempo nei due gruppi. In questo studio verrà utilizzata anche l'analisi dei sopravvissuti (Kaplan-Meier).

Nessuna analisi è stata condotta fino ad oggi e il codice per placebo o gruppi attivi non è stato violato.

Gli strumenti psicometrici utilizzati includono la Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID), il Beck Depression Inventory (BDI), la Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), la Young Mania Rating Scale (YMRS), la Global Assessment of Functioning (GAF) e Clinical Global Impression (CGI).