Um ensaio profilático de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 no transtorno bipolar

O Transtorno Bipolar é um transtorno psiquiátrico incapacitante crônico caracterizado por episódios recorrentes de mania ou hipomania e depressão. O Transtorno Bipolar pode ser separado em transtorno bipolar I e transtorno bipolar II, com o transtorno bipolar I caracterizando indivíduos que apresentam episódios de mania e depressão, e o transtorno bipolar II caracterizando indivíduos que apresentam episódios de depressão com períodos de hipomania, mas não de mania. O Transtorno Bipolar tem uma prevalência estimada de aproximadamente 1% e uma proporção de gênero aproximadamente igual. O tratamento do transtorno bipolar é predominantemente por meios farmacológicos, com provavelmente a maioria das evidências ainda apoiando o papel do lítio tanto no tratamento do transtorno bipolar quanto na profilaxia de episódios posteriores (particularmente episódios (hipo)maníacos).

Vários outros agentes estabilizadores de humor padrão são frequentemente utilizados, incluindo valproato de sódio, carbamazepina e lamotrigina. Nos últimos 10 anos, vários agentes antipsicóticos obtiveram licença para o tratamento do transtorno bipolar, incluindo olanzapina, quetiapina, asenapina e aripiprazol. Todos esses tratamentos estão associados a efeitos adversos significativos. Por exemplo, o lítio tem sido associado com hipotireoidismo e diabetes insipidus, interage com uma variedade de outros agentes, incluindo antiinflamatórios não esteróides, diuréticos e requer monitoramento sanguíneo cuidadoso para garantir que o nível sanguíneo do indivíduo esteja dentro da faixa terapêutica (para evitar toxicidade ou tratamento subclínico). O valproato de sódio está associado a vários efeitos adversos; O principal deles é a teratogênese na gravidez, mas também alopecia e tremor nas mãos. A carbamazepina está associada a discrasias sanguíneas e hiponatremia e interage com muitos medicamentos. A lamotrigina tem sido utilizada para o tratamento da depressão bipolar, no entanto, pode levar vários meses de tratamento antes de atingir as doses terapêuticas, e ocasionalmente ocorrem erupções cutâneas graves. Em relação aos agentes antipsicóticos, a olanzapina está associada a ganho de peso significativo, sonolência e síndrome metabólica, a quetiapina está associada a hipotensão e sonolência, o aripiprazol está associado a acatisia e a asenapina está associada a tonturas e sonolência. Embora a psicoterapia tenha demonstrado algum benefício no tratamento da depressão bipolar, até o momento, o papel da psicoterapia no tratamento da (hipo)mania permanece limitado.

O suposto papel dos ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 (PUFAs ômega-3), principalmente ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosahexaenóico (DHA) no tratamento de transtornos do humor, tem sido apoiado por uma ampla variedade de observações epidemiológicas, comparações de composição de tecidos, análises clínicas e estudos de tratamento. Por exemplo, estudos transnacionais encontraram uma incidência substancialmente maior de depressão, suicídio e transtorno bipolar em culturas com baixa ingestão de PUFA ômega-3 (devido a baixos níveis de consumo de peixe) com baixos níveis de consumo de peixe também associados independentemente a sintomas de depressão. Concentrações mais baixas de EPA e DHA foram encontradas em glóbulos vermelhos de indivíduos deprimidos em comparação com controles saudáveis, e a proporção de EPA para o ômega-6 PUFA ácido araquidônico (AA) foi demonstrada tanto na depressão quanto na mania. A evidência mais específica para déficits de composição do tecido central é o achado de menor DHA no córtex orbitofrontal post-mortem de pacientes com transtorno depressivo maior e transtorno bipolar.

Vários ensaios clínicos randomizados também demonstraram um benefício dos PUFAs ômega-3 na depressão, embora esses achados não sejam universais e metanálises tenham notado heterogeneidade substancial nesses achados. Embora tenha havido vários ensaios de tratamento examinando o suposto efeito antidepressivo dos PUFAs ômega-3 no transtorno depressivo recorrente, estamos cientes de apenas seis estudos randomizados duplo-cegos controlados por placebo até o momento que investigaram se os PUFAs ômega-3 têm um papel terapêutico no transtorno bipolar. Nesses estudos, os resultados foram contraditórios com dois estudos demonstrando um benefício para PUFAs ômega-3 em comparação com o placebo, com ambos os estudos demonstrando uma redução nos sintomas depressivos, mas não nos sintomas maníacos. com um estudo usando altas doses de EPA (6,2g) e DHA (3,4g) por um período de 16 semanas, e outro usando formulações mais baixas de EPA sozinho em doses de 1g ou 2g por um período de 12 semanas. Em relação aos cinco julgamentos negativos até o momento; DHA sozinho (2g) foi administrado a uma pequena coorte de indivíduos bipolares eutímicos (n = 10; 6 = DHA, 4 = placebo) durante um período de 52 semanas em um estudo. Outro estudo administrou alta dose de EPA (6g), no entanto, a taxa de abandono foi alta em 54%. Dois estudos administraram ácido alfa-linolênico (ALA) (o PUFA ômega-3 original) ou uma mistura de PUFAs (3g de EPA e 2g de DHA) e pirimidina citidina (n=15), sem nenhum benefício observado. Um estudo final foi apresentado na forma de uma carta ao editor e conduzido em uma pequena coorte de 15 indivíduos com dados mínimos fornecidos.

Portanto, não está claro se os PUFAs ômega-3 têm um papel terapêutico no transtorno bipolar. Os estudos até o momento utilizaram uma variedade de formulações de PUFA, por curtos períodos de tempo e incluíram números modestos ou tiveram altas taxas de desistência.

Os seres humanos têm capacidade limitada para sintetizar EPA ou DHA de novo e produzir apenas quantidades limitadas de DHA a partir do precursor dietético ômega-3, ALA. Peixes e mariscos são as principais fontes dietéticas de EPA e DHA pré-formados. Ambos os PUFAs ômega-3 desempenham um papel importante em muitos processos fisiológicos, incluindo inflamação, e o DHA é seletivamente concentrado nas membranas neuronais sinápticas. O EPA tem atividades imunológicas neurotróficas e hormonais significativas, o que pode explicar, até o momento, a maior evidência de sua eficácia antidepressiva. O EPA é incorporado mais rapidamente aos fosfolipídios da membrana, aumentando a resolução da inflamação das células mononucleares circulantes, resultando na produção atenuada de citocinas pró-inflamatórias, interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral alfa (TNF). Tanto o transtorno depressivo maior (MDD) quanto o transtorno bipolar estão associados ao aumento de citocinas pró-inflamatórias circulantes, incluindo IL-1, IL-6 e TNF-α, e talvez os efeitos antidepressivos demonstrados do EPA possam estar relacionados em parte a seus efeitos anti-inflamatórios. Função. Outros mecanismos postulados para um papel putativo dos PUFAs ômega-3 no transtorno bipolar incluem supressão da sinalização neuronal, geração de segundo mensageiro, canal de cálcio e atividade da proteína quinase C e kindling. As dietas ocidentais são deficientes em PUFAs ômega-3, em grande parte devido ao consumo relativamente baixo de frutos do mar e à preferência da indústria alimentícia por óleos de milho e soja ricos em ácido linoléico de PUFA ômega-6 de cadeia curta. No entanto, os PUFAs ômega-3 estão se tornando um suplemento dietético de venda livre cada vez mais popular e são uma opção atraente para o tratamento de doenças físicas e psiquiátricas, dada a percepção de que são uma substância "natural" e que possuem um efeito muito benigno. perfil de efeitos adversos.

Até o momento, apesar da evidência moderada da eficácia dos PUFAs ômega-3 no transtorno depressivo recorrente (doença depressiva maior), pouco se sabe em relação à possível eficácia dos PUFAs ômega-3 no transtorno bipolar. Conforme declarado, os estudos até o momento sobre transtorno bipolar ocorreram em indivíduos com eutimia ou depressão leve e a duração máxima do estudo, conforme mencionado acima, exceto por um estudo com apenas 10 participantes, foi de 16 semanas. Os participantes deste estudo serão adultos (com 18 anos ou mais) recrutados no serviço de saúde mental local, que inclui uma clínica especializada em transtorno bipolar (n = 40) e 12 outros ambulatórios por semana, onde aproximadamente outros 160 indivíduos com transtorno bipolar desordem assistir. Aproximadamente 130 indivíduos atendidos no serviço satisfariam os critérios para inclusão no estudo e prevê-se, com base em pesquisas anteriores de Hallahan e colegas na mesma população, que 70% (n=91) estariam dispostos a se envolver neste ensaio de tratamento. Se um número insuficiente de participantes estiver disponível no serviço de saúde mental local, foram desenvolvidas conexões significativas com os serviços adjacentes do HSE West (dentro de 1 hora de Galway) para fins de pesquisa nos últimos sete anos e participantes adicionais podem ser obtidos.

Após uma descrição completa do estudo, o consentimento informado por escrito será obtido de todos os participantes e o consentimento assinado será obtido de seu psiquiatra assistente. Estudos anteriores demonstrando um efeito de tratamento na depressão e ambos os estudos de transtorno bipolar positivo tiveram EPA como o único ou principal PUFA ômega-3 e, portanto, os investigadores sentiram que era importante que o EPA fosse um componente significativo da formulação de PUFA. Com base em uma meta-análise hierárquica recente realizada no NUI Galway, fica claro que o EPA tem algum benefício clínico para a depressão e o DHA como componente predominante em uma formulação de PUFA não tem benefício clínico significativo; no entanto, quando ambos os compostos estavam presentes, o efeito benéfico foi pelo menos tão eficaz (marginalmente mais eficaz, mas não a um nível estatisticamente significativo) do que onde o EPA era o único agente PUFA. Além disso, como o enriquecimento e a renovação do DHA no cérebro são lentos (ao contrário do EPA), com uma meia-vida de aproximadamente 2,5 anos, não é surpreendente que RCTs relativamente curtos não demonstrem um benefício com o DHA.

Consequentemente, os indivíduos que consentirem em participar deste estudo tomarão o agente ativo que é Omega-3 PUFA: Dose = 1g de ácido eicosapentaenóico (EPA) e 1g de ácido docosahexaenóico (DHA) tomados como suco (200ml; Smartfish Nutrifriend 2000). O placebo terá aparência e sabor idênticos ao composto ativo.

Os PUFAs ômega-3 estão disponíveis gratuitamente em uma variedade de lojas de saúde, farmácias e também em algumas lojas de varejo em geral. Consequentemente, eles não estão em nenhuma fase de desenvolvimento, no entanto, seu benefício, há muito estabelecido para condições físicas, como artrite, também foi postulado para transtornos do humor e a evidência de benefício foi obtida em vários ensaios clínicos randomizados e meta-análises sem associação consequências adversas.

Após um placebo de 1 a 3 meses, os participantes tomarão o agente ativo ou placebo por 12 meses.

Nenhuma aprovação do conselho regulador médico foi necessária (HPRA na Irlanda), pois este é um nutriente e não um medicamento.

Objetivos Primários: Realizar um estudo de 52 semanas em um único centro, duplo-cego, controlado por placebo, de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 (PUFAs) em transtorno bipolar (com histórico de 3 ou mais episódios) para verificar se os PUFAs ômega-3 reduzem o risco de novas recaídas para ambos/episódios depressivos ou (hipo)maníacos.

Secundário: verificar se há alguma diferença em relação aos escores de humor basais para euforia e depressão para PUFAs ômega-3 em comparação com placebo. Os investigadores desejam verificar qual a proporção de indivíduos que abandonam o estudo em ambos os grupos.

A análise estatística será realizada utilizando o Pacote Estatístico para Ciências Sociais 24 (SPSS 24) ou outros programas estatísticos conforme necessário. A significância será definida em 0,05 e todos os testes serão bicaudais. Os dados paramétricos serão analisados ​​usando testes t de Student ou análise de covariância quando apropriado e os dados não paramétricos serão analisados ​​usando o teste qui-quadrado. Uma análise repetida de variância (ANOVA) com pontuações de classificação de linha de base inseridas como covariáveis ​​será usada para comparar as mudanças na psicopatologia ao longo do tempo nos dois grupos. A análise de sobreviventes (Kaplan-Meier) também será utilizada neste estudo.

Nenhuma análise foi realizada até o momento e o código para placebo ou grupos ativos não foi quebrado.

Os instrumentos psicométricos utilizados incluem a Entrevista Clínica Estruturada para Transtornos do Eixo I do DSM-IV (SCID), o Inventário de Depressão de Beck (BDI), a Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HDRS), a Escala de Avaliação de Mania Jovem (YMRS), a Avaliação Global de Funcionamento (GAF) e Clinical Global Impression (CGI).