Un ensayo profiláctico de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 en el trastorno bipolar

El trastorno bipolar es un trastorno psiquiátrico incapacitante crónico caracterizado por episodios recurrentes de manía o hipomanía y depresión. El trastorno bipolar se puede separar en trastornos bipolares I y bipolares II, caracterizando el trastorno bipolar I a las personas que tienen episodios de manía y depresión, y el trastorno bipolar II a las personas que tienen episodios de depresión con períodos de hipomanía, pero sin manía. El trastorno bipolar tiene una prevalencia estimada de aproximadamente el 1% y una proporción de género aproximadamente igual. El tratamiento del trastorno bipolar es predominantemente por medios farmacológicos y probablemente la mayor parte de la evidencia aún respalda el papel del litio tanto para el tratamiento del trastorno bipolar como para la profilaxis de episodios posteriores (particularmente episodios (hipo) maníacos.

A menudo se utilizan varios otros agentes estabilizadores del estado de ánimo estándar, incluidos el valproato de sodio, la carbamazepina y la lamotrigina. En los últimos 10 años, varios agentes antipsicóticos han obtenido la licencia para el tratamiento del trastorno bipolar, incluidos olanzapina, quetiapina, asenapina y aripiprazol. Todos estos tratamientos están asociados con efectos adversos significativos. Por ejemplo, el litio se ha asociado con el hipotiroidismo y la diabetes insípida, interactúa con una variedad de otros agentes, incluidos los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, los diuréticos y requiere un control cuidadoso de la sangre para garantizar que el nivel sanguíneo del individuo esté dentro de un rango terapéutico (para evitar toxicidad o tratamiento subclínico). El valproato de sodio está asociado con varios efectos adversos; el principal de ellos es la teratogénesis en el embarazo, pero también la alopecia y el temblor de manos. La carbamazepina se asocia con discrasias sanguíneas e hiponatremia e interactúa con muchos medicamentos. La lamotrigina se ha utilizado para el tratamiento de la depresión bipolar; sin embargo, pueden pasar varios meses de tratamiento antes de que se alcancen las dosis terapéuticas y ocasionalmente se producen erupciones cutáneas graves. En relación con los agentes antipsicóticos, la olanzapina se asocia con aumento de peso significativo, somnolencia y síndrome metabólico, la quetiapina se asocia con hipotensión y somnolencia, el aripiprazol se asocia con acatisia y la asenapina se asocia con mareos y somnolencia. Si bien la psicoterapia ha demostrado algún beneficio para el tratamiento de la depresión bipolar, hasta la fecha, el papel de la psicoterapia para el tratamiento de la (hipo)manía sigue siendo limitado.

El papel putativo de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (omega-3 PUFA), principalmente el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo ha sido respaldado por una amplia variedad de observaciones epidemiológicas, comparaciones de composición de tejidos, estudios clínicos y estudios de tratamiento. Por ejemplo, estudios transnacionales han encontrado una incidencia sustancialmente mayor de depresión, suicidio y trastorno bipolar en culturas con bajo consumo de PUFA omega-3 (debido a bajos niveles de consumo de pescado) con niveles bajos de consumo de pescado también asociados de forma independiente con síntomas de depresión Se han encontrado concentraciones más bajas de EPA y DHA en los glóbulos rojos de personas deprimidas en comparación con los controles sanos, y se ha demostrado la relación de EPA con el ácido araquidónico (AA) AGPI omega-6 tanto en la depresión como en la manía. La evidencia más específica de los déficits en la composición del tejido central es el hallazgo de DHA más bajo en la corteza orbitofrontal post mortem de pacientes con trastorno depresivo mayor y trastorno bipolar.

Varios ensayos controlados aleatorios también han demostrado un beneficio de los AGPI omega-3 en la depresión, aunque estos hallazgos no son universales y los metanálisis han observado una heterogeneidad sustancial en estos hallazgos. Aunque ha habido múltiples ensayos de tratamiento que examinan el efecto antidepresivo putativo de los AGPI omega-3 en el trastorno depresivo recurrente, hasta la fecha conocemos solo seis ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo que han investigado si los AGPI omega-3 tienen un papel terapéutico. en el trastorno bipolar. En estos ensayos, los resultados han sido contradictorios con dos estudios que demostraron un beneficio para los AGPI omega-3 en comparación con el placebo, y ambos ensayos demostraron una reducción en los síntomas depresivos pero no maníacos. con un estudio que utilizó dosis altas de EPA (6,2 g) y DHA (3,4 g) durante un período de 16 semanas, y otro que utilizó formulaciones más bajas de EPA solo en dosis de 1 g o 2 g durante un período de 12 semanas. En relación con los cinco juicios negativos hasta la fecha; En un estudio, se administró DHA solo (2 g) a una pequeña cohorte de individuos bipolares eutímicos (n = 10; 6 = DHA, 4 = placebo) durante un período de 52 semanas. Otro estudio administró una dosis alta de EPA (6 g); sin embargo, la tasa de abandono fue alta, del 54 %. Dos ensayos administraron ácido alfa-linolénico (ALA) (el AGPI omega-3 original) o una mezcla de PUFA (3 g de EPA y 2 g de DHA) y pirimidina citidina (n = 15), sin que se observaran beneficios. Un estudio final se presentó en forma de carta al editor y se llevó a cabo en una pequeña cohorte de 15 personas con datos mínimos proporcionados.

Por lo tanto, no está claro si los AGPI omega-3 tienen un papel terapéutico en el trastorno bipolar. Los estudios hasta la fecha han utilizado una variedad de formulaciones de PUFA, por períodos cortos de tiempo y han incluido números modestos o han tenido altas tasas de abandono.

Los seres humanos tienen una capacidad limitada para sintetizar EPA o DHA de novo y solo producen cantidades limitadas de DHA a partir del precursor dietético omega-3, ALA. El pescado y los mariscos son las principales fuentes dietéticas de EPA y DHA preformados. Ambos PUFA omega-3 juegan un papel importante en muchos procesos fisiológicos, incluida la inflamación, y el DHA se concentra selectivamente en las membranas neuronales sinápticas. EPA tiene importantes actividades inmunológicas neurotróficas y similares a hormonas que pueden explicar hasta la fecha la mayor evidencia de su eficacia antidepresiva. El EPA se incorpora más rápidamente a los fosfolípidos de la membrana, lo que aumenta la resolución de la inflamación de las células mononucleares circulantes, lo que da como resultado una producción atenuada de citocinas proinflamatorias, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF). Tanto el trastorno depresivo mayor (MDD) como el trastorno bipolar están asociados con un aumento de las citocinas proinflamatorias circulantes, incluidas IL-1, IL-6 y TNF-α, y quizás los efectos antidepresivos demostrados de la EPA pueden estar relacionados en parte con su efecto antiinflamatorio. role. Otros mecanismos postulados para un papel putativo de los AGPI omega-3 en el trastorno bipolar incluyen la supresión de la señalización neuronal, la generación de segundos mensajeros, el canal de calcio y la actividad y activación de la proteína quinasa C. Las dietas occidentales son deficientes en ácidos grasos poliinsaturados omega-3, en gran parte debido al consumo relativamente bajo de pescados y mariscos y la preferencia de la industria alimentaria por los aceites de maíz y soya con un alto contenido de ácidos grasos poliinsaturados omega-6 de cadena corta, ácido linoleico. Sin embargo, los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 se están convirtiendo en un suplemento dietético de venta libre cada vez más popular y son una opción atractiva para el tratamiento de enfermedades físicas y psiquiátricas, dada la percepción de que son una sustancia "natural" y que poseen un efecto muy benigno. perfil de efectos adversos.

Hasta la fecha, a pesar de la evidencia moderada de la eficacia de los AGPI omega-3 en el trastorno depresivo recurrente (enfermedad depresiva mayor), se sabe poco en relación con la posible eficacia de los AGPI omega-3 en el trastorno bipolar. Como se indicó, hasta la fecha, los estudios sobre el trastorno bipolar se han realizado en personas con eutimia o depresión leve y la duración máxima del ensayo, como se mencionó anteriormente, excepto por un estudio con solo 10 participantes, ha sido de 16 semanas. Los participantes en este estudio serán adultos (de 18 años o más) reclutados del servicio de salud mental local, que incluye una clínica especializada en trastorno bipolar (n=40) y otras 12 clínicas ambulatorias por semana, donde aproximadamente otras 160 personas con trastorno bipolar el desorden asiste. Aproximadamente 130 personas que asisten al servicio cumplirían los criterios para la inclusión en el estudio y se prevé, en base a investigaciones previas de Hallahan y colegas en la misma población, que el 70 % (n=91) estaría dispuesto a participar en este ensayo de tratamiento. Si no hay suficientes números disponibles para participar del servicio local de salud mental, se han desarrollado vínculos significativos con los servicios adyacentes de HSE West (dentro de 1 hora de Galway) con fines de investigación durante los últimos siete años y se podrían lograr participantes adicionales.

Después de una descripción completa del estudio, se obtendrá el consentimiento informado por escrito de todos los participantes y se obtendrá un acuerdo firmado por su psiquiatra tratante. Los estudios previos que demostraron un efecto del tratamiento en la depresión y ambos estudios positivos sobre el trastorno bipolar tenían EPA como el único o principal AGPI omega-3 y, por lo tanto, los investigadores sintieron que era importante que el EPA fuera un componente significativo de la formulación de AGPI. Según un metanálisis jerárquico reciente realizado en NUI Galway, está claro que EPA tiene algún beneficio clínico para la depresión y que DHA como componente predominante en una formulación de PUFA no tiene un beneficio clínico significativo; sin embargo, cuando ambos compuestos estaban presentes, el efecto beneficioso fue al menos tan eficaz (ligeramente más eficaz pero no a un nivel estadísticamente significativo) que cuando EPA era el único agente PUFA. Además, dado que el enriquecimiento y la renovación del DHA en el cerebro son lentos (a diferencia del EPA), con una vida media de aproximadamente 2,5 años, no sorprende que los ECA relativamente cortos no demuestren un beneficio con el DHA.

En consecuencia, las personas que acepten participar en este estudio tomarán el agente activo que es AGPI omega-3: Dosis = 1 g de ácido eicosapentaenoico (EPA) y 1 g de ácido docosahexaenoico (DHA) tomados por vía oral como jugo (200 ml; Smartfish Nutrifriend 2000). El placebo se verá y sabrá idéntico al compuesto activo.

Los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 están disponibles gratuitamente para obtener en una variedad de tiendas de salud, farmacias y también en algunas tiendas minoristas en general. En consecuencia, no se encuentran en ninguna fase de desarrollo; sin embargo, su beneficio, establecido desde hace mucho tiempo para afecciones físicas como la artritis, también se ha postulado para los trastornos del estado de ánimo y se ha obtenido evidencia de beneficio en una serie de ensayos controlados aleatorios y metanálisis sin asociación. Consecuencias adversas.

Después de una ejecución de placebo de 1 a 3 meses, los participantes tomarán el agente activo o placebo durante 12 meses.

No se requirió la aprobación de la junta reguladora médica (HPRA en Irlanda) ya que se trata de un nutriente en lugar de un medicamento.

Objetivos Primario: Realizar un estudio de 52 semanas, de un solo centro, doble ciego, controlado con placebo de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) omega-3 en el trastorno bipolar (que tienen un historial de 3 o más episodios) para determinar si los PUFA omega-3 reducen el riesgo de nuevas recaídas para los episodios depresivos o (hipo) maníacos.

Secundario: Determinar si hay alguna diferencia con respecto a las puntuaciones de estado de ánimo iniciales tanto para la euforia como para la depresión para los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 en comparación con el placebo. Los investigadores desean determinar qué proporción de individuos de ambos grupos abandonan el estudio.

El análisis estadístico se llevará a cabo utilizando el Paquete Estadístico para Ciencias Sociales 24 (SPSS 24) u otros programas estadísticos que se consideren necesarios. La significación se establecerá en 0,05 y todas las pruebas serán de dos colas. Los datos paramétricos se analizarán mediante pruebas t de Student o análisis de covarianza cuando corresponda, y los datos no paramétricos se analizarán mediante la prueba de chi-cuadrado. Se utilizará un análisis repetido de varianza (ANOVA) con puntajes de calificación de referencia ingresados ​​como covariables para comparar los cambios en la psicopatología a lo largo del tiempo en los dos grupos. En este estudio también se utilizará el análisis de supervivencia (Kaplan-Meier).

No se ha realizado ningún análisis hasta la fecha y no se ha descifrado el código para placebo o grupos activos.

Los instrumentos psicométricos utilizados incluyen la Entrevista Clínica Estructurada para los Trastornos del Eje I del DSM-IV (SCID), el Inventario de Depresión de Beck (BDI), la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton (HDRS), la Escala de Calificación de Manía de Young (YMRS), la Evaluación Global del Funcionamiento (GAF) e Impresión Clínica Global (CGI).