Een profylactisch onderzoek naar omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren bij bipolaire stoornis

Bipolaire stoornis is een chronische invaliderende psychiatrische stoornis die wordt gekenmerkt door terugkerende episoden van manie of hypomanie en depressie. Bipolaire stoornis kan worden onderverdeeld in bipolaire I- en bipolaire II-stoornissen, waarbij bipolaire I-stoornis kenmerkend is voor personen met episoden van manie en depressie, en bipolaire II-stoornis die karakteristiek is voor personen met episoden van depressie met perioden van hypomanie, maar geen manie. Bipolaire stoornis heeft een geschatte prevalentie van ongeveer 1% en een ongeveer gelijke geslachtsverhouding. De behandeling van een bipolaire stoornis gebeurt voornamelijk met farmacologische middelen, waarbij waarschijnlijk het meeste bewijs nog steeds de rol van lithium ondersteunt, zowel voor de behandeling van een bipolaire stoornis als voor de profylaxe van verdere episodes (met name (hypo)manische episodes).

Een aantal andere standaard stemmingsstabilisatoren worden vaak gebruikt, waaronder natriumvalproaat, carbamazepine en lamotrigine. In de afgelopen 10 jaar hebben een aantal antipsychotica een vergunning gekregen voor de behandeling van bipolaire stoornis, waaronder olanzapine, quetiapine, asenapine en aripiprazol. Al deze behandelingen gaan gepaard met aanzienlijke bijwerkingen. Lithium is bijvoorbeeld in verband gebracht met hypothyreoïdie en diabetes insipidus, interageert met een verscheidenheid aan andere middelen, waaronder niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, diuretica en vereist zorgvuldige bloedcontrole om ervoor te zorgen dat de bloedspiegel van het individu binnen een therapeutisch bereik ligt (om te voorkomen dat toxiciteit of subklinische behandeling). Natriumvalproaat wordt in verband gebracht met verschillende bijwerkingen; de belangrijkste hiervan is teratogenese tijdens de zwangerschap, maar ook alopecia en handtremor. Carbamazepine wordt in verband gebracht met bloeddyscrasieën en hyponatriëmie en heeft een wisselwerking met veel medicijnen. Lamotrigine is gebruikt voor de behandeling van bipolaire depressie, maar het kan enkele maanden van behandeling duren voordat men therapeutische doses bereikt, en af ​​en toe treedt ernstige huiduitslag op. Met betrekking tot de antipsychotica wordt olanzapine geassocieerd met significante gewichtstoename, slaperigheid en metabool syndroom, quetiapine wordt geassocieerd met hypotensie en slaperigheid, aripiprazol wordt geassocieerd met acathisie en asenapine wordt geassocieerd met duizeligheid en slaperigheid. Hoewel psychotherapie enig voordeel heeft aangetoond voor de behandeling van bipolaire depressie, blijft de rol van psychotherapie voor de behandeling van (hypo)manie tot op heden beperkt.

De vermeende rol van omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren (omega-3 PUFA's), voornamelijk eicosapentaeenzuur (EPA) en docosahexaeenzuur (DHA) bij de behandeling van stemmingsstoornissen, wordt ondersteund door een breed scala aan epidemiologische waarnemingen, vergelijkingen van weefselsamenstelling, klinische en behandelstudies. Grensoverschrijdende onderzoeken hebben bijvoorbeeld een aanzienlijk hogere incidentie van depressie, zelfmoord en bipolaire stoornis gevonden in culturen met een lage inname van omega-3 PUFA's (vanwege een lage visconsumptie) met een lage visconsumptie die ook onafhankelijk geassocieerd is met symptomen van depressie. Lagere concentraties van zowel EPA als DHA zijn gevonden in rode bloedcellen van depressieve personen in vergelijking met gezonde controles, en de verhouding van EPA tot het omega-6 PUFA arachidonzuur (AA) is zowel bij depressie als bij manie aangetoond. Het meest specifieke bewijs voor tekorten in de samenstelling van het centrale weefsel is de vondst van een lagere DHA in de post-mortem orbitofrontale cortex van patiënten met zowel een depressieve stoornis als een bipolaire stoornis.

Verschillende gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken hebben ook een voordeel aangetoond voor omega-3 PUFA's bij depressie, hoewel deze bevindingen niet universeel zijn en meta-analyses aanzienlijke heterogeniteit in deze bevindingen hebben geconstateerd. Hoewel er meerdere behandelingsonderzoeken zijn geweest die het vermoedelijke antidepressieve effect van omega-3 PUFA's bij recidiverende depressieve stoornis hebben onderzocht, zijn we tot nu toe op de hoogte van slechts zes gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken die hebben onderzocht of omega-3 PUFA's een therapeutische rol hebben. bij een bipolaire stoornis. In deze onderzoeken waren de resultaten tegenstrijdig met twee onderzoeken die een voordeel aantoonden voor omega-3 PUFA's in vergelijking met placebo, waarbij beide onderzoeken een vermindering van depressieve maar niet van manische symptomen aantoonden. met één studie waarin hoge doses EPA (6,2 g) en DHA (3,4 g) werden gebruikt gedurende een periode van 16 weken, en een andere met lagere formuleringen van alleen EPA in doses van 1 g of 2 g gedurende een periode van 12 weken. Met betrekking tot de vijf negatieve onderzoeken tot nu toe; Alleen DHA (2g) werd toegediend aan een klein cohort van euthymische bipolaire individuen (n=10; 6 = DHA, 4 = placebo) gedurende een periode van 52 weken in één onderzoek. In een ander onderzoek werd een hoge dosis EPA (6 g) toegediend, maar het uitvalpercentage was hoog met 54%. In twee onderzoeken werd alfa-linoleenzuur (ALA) (de oorspronkelijke omega-3 PUFA) of een mengsel van PUFA's (3 g EPA en 2 g DHA) en pyrimidinecytidine (n=15) toegediend, zonder dat er een voordeel werd opgemerkt. Een laatste studie werd gepresenteerd in de vorm van een brief aan de redacteur en uitgevoerd in een klein cohort van 15 personen met minimale verstrekte gegevens.

Daarom is het onduidelijk of omega-3 PUFA's een therapeutische rol spelen bij een bipolaire stoornis. Studies hebben tot nu toe een verscheidenheid aan PUFA-formuleringen gebruikt, gedurende korte perioden en hebben ofwel een bescheiden aantal ofwel hoge uitvalpercentages opgeleverd.

Mensen hebben een beperkt vermogen om EPA of DHA de novo te synthetiseren en maken slechts beperkte hoeveelheden DHA uit de voedingsprecursor omega-3, ALA. Vis en schaaldieren zijn de belangrijkste voedingsbronnen van voorgevormde EPA en DHA. Beide omega-3 PUFA's spelen een belangrijke rol in veel fysiologische processen, waaronder ontsteking, en DHA wordt selectief geconcentreerd in synaptische neuronale membranen. EPA heeft significante immunologische neurotrofe en hormoonachtige activiteiten die tot op heden kunnen verklaren hoe groter het bewijs is voor de antidepressieve werkzaamheid ervan. EPA wordt sneller opgenomen in membraanfosfolipiden, waardoor de ontstekingsresolutie van circulerende mononucleaire cellen toeneemt, wat resulteert in een verzwakte productie van de pro-inflammatoire cytokines, interleukine-1 (IL-1) en tumornecrosefactor-alfa (TNF). Zowel depressieve stoornis (MDD) als bipolaire stoornis worden in verband gebracht met verhoogde circulerende pro-inflammatoire cytokines waaronder IL-1, IL-6 en TNF-α en misschien kunnen de aangetoonde antidepressieve effecten van EPA voor een deel verband houden met de ontstekingsremmende werking ervan. rol. Andere gepostuleerde mechanismen voor een vermeende rol van omega-3 PUFA's bij bipolaire stoornis omvatten onderdrukking van neuronale signalering, tweede boodschappergeneratie, calciumkanaal- en proteïnekinase C-activiteit en aanmaak. Westerse diëten bevatten een tekort aan omega-3 PUFA's, grotendeels als gevolg van de relatief lage consumptie van zeevruchten en de voorkeur van de voedingsindustrie voor maïs- en sojaolie met een hoog gehalte aan omega-6 PUFA-zuur met korte keten linolzuur. Omega-3 PUFA's worden echter een steeds populairder vrij verkrijgbaar voedingssupplement en zijn een aantrekkelijke optie voor de behandeling van zowel lichamelijke als psychiatrische aandoeningen, gezien de perceptie dat ze een "natuurlijke" stof zijn en dat ze een zeer goedaardige werking hebben. bijwerkingenprofiel.

Tot op heden is er, ondanks matig bewijs voor de werkzaamheid van omega-3 PUFA's bij recidiverende depressieve stoornis (ernstige depressieve aandoening), weinig bekend over de mogelijke werkzaamheid van omega-3 PUFA's bij bipolaire stoornis. Zoals vermeld, zijn er tot nu toe onderzoeken naar bipolaire stoornis uitgevoerd bij personen met euthymie of milde depressie en de maximale proefduur zoals hierboven vermeld, met uitzondering van één onderzoek met slechts 10 deelnemers, was 16 weken. Deelnemers aan dit onderzoek zijn volwassenen (van 18 jaar of ouder) die worden geworven bij de plaatselijke geestelijke gezondheidszorg, waaronder een gespecialiseerde bipolaire stoorniskliniek (n=40) en 12 andere poliklinieken per week, waar ongeveer nog eens 160 personen met bipolaire stoornis stoornis bijwonen. Ongeveer 130 personen die de dienst bijwonen, zouden voldoen aan de criteria voor opname in de studie en op basis van eerder onderzoek door Hallahan en collega's in dezelfde populatie wordt verwacht dat 70% (n=91) bereid zou zijn om deel te nemen aan deze behandelingsproef. Als er onvoldoende aantallen beschikbaar zijn om deel te nemen van de lokale geestelijke gezondheidsdienst, zijn er de afgelopen zeven jaar voor onderzoeksdoeleinden significante verbindingen met aangrenzende HSE West-diensten (binnen 1 uur van Galway) ontwikkeld en kunnen extra deelnemers worden bereikt.

Na een volledige beschrijving van het onderzoek zal schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen van alle deelnemers en zal een ondertekende overeenkomst worden verkregen van hun behandelend psychiater. Eerdere studies die een behandelingseffect bij depressie aantoonden en beide onderzoeken naar positieve bipolaire stoornis hadden EPA als de enige of belangrijkste omega-3 PUFA, en daarom vonden de onderzoekers dat het belangrijk was dat EPA een belangrijk onderdeel was van de PUFA-formulering. Op basis van een recente hiërarchische meta-analyse uitgevoerd bij NUI Galway, is het duidelijk dat EPA enig klinisch voordeel heeft voor depressie en dat DHA, aangezien de overheersende component in een PUFA-formulering geen significant klinisch voordeel heeft, echter wanneer beide verbindingen aanwezig waren, het gunstige effect was minstens even doeltreffend (iets doeltreffender maar niet op een statistisch significant niveau) dan waar EPA het enige PUFA-middel was. Aangezien DHA-verrijking en -vernieuwing in de hersenen traag is (in tegenstelling tot EPA), met een halfwaardetijd van ongeveer 2,5 jaar, is het bovendien niet verwonderlijk dat relatief korte RCT's geen voordeel zouden aantonen met DHA.

Bijgevolg nemen personen die toestemming geven om deel te nemen aan dit onderzoek ofwel de werkzame stof, namelijk Omega-3 PUFA: dosis = 1 g eicosapentaeenzuur (EPA) en 1 g docosahexaeenzuur (DHA) po als sap (200 ml; Smartfish Nutrifriend 2000). Placebo ziet er hetzelfde uit en smaakt identiek aan de werkzame stof.

Omega-3 PUFA's zijn vrij verkrijgbaar in verschillende gezondheidswinkels, apotheken en ook in sommige algemene winkels. Bijgevolg bevinden ze zich niet in een ontwikkelingsfase, maar hun voordeel, al lang vastgesteld voor fysieke aandoeningen zoals artritis, is ook gepostuleerd voor stemmingsstoornissen en bewijs voor voordeel is verkregen in een aantal gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en meta-analyses zonder bijbehorende nadelige gevolgen.

Na een placebo-run van 1-3 maanden in de tijd, nemen de deelnemers het actieve of placebo-middel gedurende 12 maanden.

Er was geen goedkeuring van de medische regelgevende instantie vereist (HPRA in Ierland), aangezien dit een voedingsstof is in plaats van een medicijn.

Primaire doelen: Voer een 52 weken durende single-center, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie uit van omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA's) bij bipolaire stoornis (die een voorgeschiedenis van 3 of meer episodes hebben) om vast te stellen of omega-3 PUFA's verminderen het risico op verdere terugval voor zowel depressieve als (hypo)manische episodes.

Secundair: ga na of er een verschil is met de baseline stemmingsscores voor zowel opgetogenheid als depressie voor omega-3 PUFA's in vergelijking met placebo. De onderzoekers willen nagaan welk deel van de individuen uit beide groepen uitvalt.

Statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van het Statistisch Pakket voor Sociale Wetenschappen 24 (SPSS 24) of andere statistische programma's die nodig worden geacht. De significantie zal worden vastgesteld op 0,05 en alle tests zullen tweezijdig zijn. Parametrische gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van student-t-tests of analyse van covariantie, waar van toepassing, en niet-parametrische gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van een chi-kwadraattoets. Een herhaalde variantieanalyse (ANOVA) met baselinescores ingevoerd als co-variabelen zal worden gebruikt om veranderingen in psychopathologie in de loop van de tijd in de twee groepen te vergelijken. In dit onderzoek zal ook gebruik worden gemaakt van overlevingsanalyse (Kaplan-Meier).

Er is tot op heden geen analyse uitgevoerd en de code voor placebo of actieve groepen is niet verbroken.

Psychometrische instrumenten die worden gebruikt, zijn onder meer het gestructureerde klinische interview voor DSM-IV as I-stoornissen (SCID), de Beck Depression Inventory (BDI), de Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), de Young Mania Rating Scale (YMRS), de Global Assessment of Functioning (GAF) schaal en Clinical Global Impression (CGI).