Monityydyttymättömien omega-3-rasvahappojen profylaktinen kokeilu kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä

Kaksisuuntainen mielialahäiriö on krooninen vammauttava psykiatrinen häiriö, jolle on ominaista toistuvat mania- tai hypomaniajaksot ja masennus. Kaksisuuntainen mielialahäiriö voidaan jakaa I- ja II-kaksisuuntaisiin mielialahäiriöihin, joissa on kaksisuuntainen mielialahäiriö I, jotka ovat ominaisia ​​henkilöille, joilla on mania- ja masennusjaksoja, ja kaksisuuntainen mielialahäiriö II, jotka ovat ominaisia ​​henkilöille, joilla on masennusjaksoja, joihin liittyy hypomaniajaksoja, mutta ei maniaa. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön arvioitu esiintyvyys on noin 1 %, ja sukupuolten suhde on suunnilleen sama. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoito tapahtuu pääasiassa farmakologisin keinoin, ja luultavasti eniten todisteita edelleen tukevat litiumin roolia sekä kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa että uusien jaksojen (erityisesti (hypo)maanisten jaksojen) ehkäisyssä.

Usein käytetään useita muita tavanomaisia ​​mielialan stabilointiaineita, mukaan lukien natriumvalproaatti, karbamatsepiini ja lamotrigiini. Viimeisten 10 vuoden aikana useat antipsykoottiset aineet ovat saaneet luvan kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitoon, mukaan lukien olantsapiini, ketiapiini, asenapiini ja aripipratsoli. Kaikkiin näihin hoitoihin liittyy merkittäviä haittavaikutuksia. Esimerkiksi litium on liitetty kilpirauhasen vajaatoimintaan ja diabetes insipidukseen, se on vuorovaikutuksessa useiden muiden aineiden kanssa, mukaan lukien ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, diureetit ja vaatii huolellista veren seurantaa varmistaakseen, että yksilön veren taso on terapeuttisella alueella (jotta vältetään myrkyllisyys tai subkliininen hoito). Natriumvalproaattiin liittyy useita haittavaikutuksia; Pääasiallinen näistä on teratogeneesi raskauden aikana, mutta myös hiustenlähtö ja käsien vapina. Karbamatsepiini liittyy veren dyskrasioihin ja hyponatremiaan, ja se on vuorovaikutuksessa monien lääkkeiden kanssa. Lamotrigiinia on käytetty kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennuksen hoitoon, mutta hoito voi kestää useita kuukausia ennen kuin terapeuttiset annokset saavutetaan, ja joskus esiintyy vakavia ihottumia. Mitä tulee antipsykoottisiin aineisiin, olantsapiiniin liittyy merkittävää painonnousua, uneliaisuutta ja metabolista oireyhtymää, ketiapiiniin liittyy hypotensiota ja uneliaisuutta, aripipratsoliin liittyy akatisiaa ja asenapiiniin huimausta ja uneliaisuutta. Vaikka psykoterapia on osoittanut jonkin verran hyötyä kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennuksen hoidossa, psykoterapian rooli (hypo)manian hoidossa on edelleen rajallinen.

Monityydyttymättömien omega-3-rasvahappojen (omega-3 PUFA:iden), pääasiassa eikosapentaeenihapon (EPA) ja dokosaheksaeenihapon (DHA) oletettu rooli mielialahäiriöiden hoidossa on tuettu useilla epidemiologisilla havainnoilla, kudoskoostumusvertailuilla ja kliinisillä tutkimuksilla. ja hoitotutkimukset. Kansainväliset tutkimukset ovat esimerkiksi havainneet, että masennuksen, itsemurhien ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön esiintyvyys on huomattavasti korkeampi viljelmissä, joissa on alhainen omega-3-PUFA-saanti (johtuen vähäisestä kalankulutuksesta) ja alhainen kalankulutus liittyy myös itsenäisesti oireisiin. masennuksesta. Masentuneiden henkilöiden punasoluista on löydetty pienempiä EPA- ja DHA-pitoisuuksia terveisiin verrokkeihin verrattuna, ja EPA:n suhde omega-6-PUFA-arakidonihappoon (AA) on osoitettu sekä masennuksessa että maniassa. Tarkimmat todisteet keskuskudoksen koostumuksen puutteista ovat alhaisemman DHA:n löydös kuoleman jälkeisessä orbitofrontaalisessa aivokuoressa potilailla, joilla on sekä vakava masennus että kaksisuuntainen mielialahäiriö.

Useat satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset ovat myös osoittaneet hyödyn omega-3-PUFA:ista masennuksessa, vaikka nämä havainnot eivät ole yleisiä ja meta-analyysit ovat havainneet näiden löydösten huomattavaa heterogeenisyyttä. Vaikka omega-3-PUFA:iden oletettua masennusta estävää vaikutusta toistuvaan masennushäiriöön on tutkittu useita hoitotutkimuksia, olemme tietoisia tähän mennessä vain kuudesta satunnaistetusta kaksoissokkoutetusta lumekontrolloidusta tutkimuksesta, joissa on tutkittu, onko omega-3-PUFA:illa terapeuttinen rooli. kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä. Näissä tutkimuksissa tulokset ovat olleet ristiriitaisia ​​kahdessa tutkimuksessa, jotka osoittavat omega-3 PUFA:iden hyödyn lumelääkkeeseen verrattuna, ja molemmat tutkimukset osoittivat masennuksen, mutta ei maanisten oireiden vähenemistä. yhdessä tutkimuksessa käytettiin suuria annoksia EPA:ta (6,2 g) ja DHA:ta (3,4 g) 16 viikon ajan ja toisessa EPA:n pienempiä formulaatioita yksinään annoksina 1 g tai 2 g 12 viikon ajan. Viiteen tähän mennessä saatuun negatiiviseen kokeeseen liittyen; Pelkästään DHA:ta (2 g) annettiin pienelle ryhmälle eutyymia kaksisuuntaisia ​​mielialahäiriöitä (n = 10; 6 = DHA, 4 = lumelääke) 52 viikon aikana yhdessä tutkimuksessa. Toisessa tutkimuksessa annettiin suuria annoksia EPA:ta (6 g), mutta keskeyttämisprosentti oli korkea, 54 %. Kahdessa tutkimuksessa annettiin alfalinoleenihappoa (ALA) (emä omega-3 PUFA) tai PUFA:iden (3 g EPA ja 2 g DHA) ja pyrimidiinisytidiinin (n = 15) seosta ilman havaittua hyötyä. Yksi lopullinen tutkimus esiteltiin kirjeen muodossa toimittajalle ja suoritettiin pienessä 15 henkilön kohortissa ja toimitettiin mahdollisimman vähän tietoja.

Siksi on epäselvää, onko omega-3 PUFA:illa terapeuttista roolia kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä. Tähän mennessä tehdyissä tutkimuksissa on käytetty erilaisia ​​PUFA-formulaatioita lyhyitä aikoja, ja niihin on sisältynyt joko vaatimaton määrä tai keskeyttäneiden määrä on ollut korkea.

Ihmisillä on rajallinen kyky syntetisoida EPA:ta tai DHA:ta de novo, ja se tuottaa vain rajoitettuja määriä DHA:ta omega-3:n esiasteesta, ALA:sta. Kalat ja äyriäiset ovat esimuodostetun EPA:n ja DHA:n ensisijaiset lähteet ravinnosta. Molemmilla näillä omega-3-PUFA:illa on tärkeä rooli monissa fysiologisissa prosesseissa, mukaan lukien tulehduksissa, ja DHA keskittyy selektiivisesti synaptisiin hermosolujen kalvoihin. EPA:lla on merkittäviä immunologisia neurotrofisia ja hormonin kaltaisia ​​aktiivisuuksia, jotka voivat selittää tähän mennessä enemmän todisteita sen masennuslääketehosta. EPA liitetään nopeammin kalvon fosfolipideihin, mikä lisää kiertävien mononukleaaristen solujen tulehduksen erottelua, mikä johtaa tulehdusta edistävien sytokiinien, interleukiini-1:n (IL-1) ja tuumorinekroositekijä alfan (TNF) tuotannon heikkenemiseen. Sekä vakava masennushäiriö (MDD) että kaksisuuntainen mielialahäiriö liittyvät lisääntyneisiin verenkierrossa oleviin tulehdusta edistäviin sytokiiniin, mukaan lukien IL-1, IL-6 ja TNF-α, ja ehkä EPA:n osoitetut masennusta ehkäisevät vaikutukset voivat liittyä osittain sen anti-inflammatoriseen häiriöön. rooli. Muita oletettuja mekanismeja omega-3 PUFA:iden oletetulle roolille kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä ovat hermosolujen signaloinnin tukahduttaminen, toinen lähettisukupolvi, kalsiumkanava- ja proteiinikinaasi C -aktiivisuus ja syttyminen. Länsimaisissa ruokavalioissa on puutetta omega-3-PUFA-yhdisteistä, mikä johtuu suurelta osin suhteellisen vähäisestä merenelävien kulutuksesta ja elintarviketeollisuuden suosimasta maissi- ja soijaöljyistä, joissa on runsaasti lyhytketjuista omega-6-PUFA-happoa, linolihappoa. Omega-3-PUFA:ista on kuitenkin tulossa yhä suositumpi käsikaupparavintolisä, ja ne ovat houkutteleva vaihtoehto sekä fyysisten että psykiatristen sairauksien hoidossa, kun otetaan huomioon käsitys, että ne ovat "luonnollinen" aine ja että niillä on erittäin hyvänlaatuinen. haittavaikutusprofiili.

Vaikka omega-3 PUFA:iden tehokkuudesta toistuvassa masennushäiriössä (vakava masennussairaus) on saatu kohtalaista näyttöä, omega-3 PUFA:iden mahdollisesta tehosta kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä tiedetään tähän mennessä vain vähän. Kuten todettiin, kaksisuuntaisen mielialahäiriön tutkimuksia on tähän mennessä tapahtunut henkilöillä, joilla on eutymia tai lievä masennus, ja yllä mainitun tutkimuksen enimmäiskesto on yhtä tutkimusta, jossa on vain 10 osallistujaa, ollut 16 viikkoa. Tähän tutkimukseen osallistuvat aikuiset (18-vuotiaat tai vanhemmat), jotka on rekrytoitu paikallisesta mielenterveyspalvelusta, johon kuuluu kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön erikoistunut klinikka (n=40) ja 12 muuta poliklinikkaa viikossa, joissa noin 160 muuta kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavaa henkilöä. häiriö osallistua. Noin 130 palveluun osallistuvaa henkilöä täyttäisi tutkimukseen osallistumisen kriteerit ja Hallahanin ja hänen kollegoidensa aiemman tutkimuksen perusteella uskotaan, että 70 % (n=91) olisi valmis osallistumaan tähän hoitokokeeseen. Jos paikallisesta mielenterveyspalvelusta ei ole saatavilla riittävästi osallistujia, tutkimustarkoituksiin on viimeisen seitsemän vuoden aikana kehitetty merkittäviä yhteyksiä HSE Westin palveluihin (1 tunnin sisällä Galwaysta) ja lisää osallistujia voidaan saada.

Tutkimuksen täydellisen kuvauksen jälkeen kaikilta osallistujilta hankitaan kirjallinen tietoinen suostumus ja heidän hoitavalta psykiatriltaan allekirjoitettu sopimus. Aikaisemmissa tutkimuksissa, joissa on osoitettu hoitovaikutus masennuksessa ja molemmissa positiivisissa kaksisuuntaisissa mielialahäiriötutkimuksissa, EPA on ollut ainoa tai pääasiallinen omega-3-PUFA, ja siksi tutkijoiden mielestä oli tärkeää, että EPA on merkittävä komponentti PUFA-formulaatiossa. NUI Galwayssa äskettäin tehdyn hierarkkisen meta-analyysin perusteella on selvää, että EPA:lla on kliinistä hyötyä masennukseen ja DHA:lla PUFA-formulaation hallitsevana komponenttina ei ole merkittävää kliinistä hyötyä, mutta kun molemmat yhdisteet olivat läsnä, edullinen vaikutus oli vähintään yhtä tehokas (hieman tehokkaampi, mutta ei tilastollisesti merkitsevällä tasolla) kuin silloin, kun EPA oli ainoa PUFA-aine. Lisäksi, koska DHA:n rikastuminen ja vaihtuvuus aivoissa on hidasta (toisin kuin EPA) ja puoliintumisaika on noin 2,5 vuotta, ei ole yllättävää, että suhteellisen lyhyet RCT-tutkimukset eivät osoittaisi hyötyä DHA:sta.

Tästä syystä henkilöt, jotka suostuvat osallistumaan tähän tutkimukseen, ottavat joko aktiivisen aineen, joka on Omega-3 PUFA: Annos = 1 g eikosapentaeenihappoa (EPA) ja 1 g dokosaheksaeenihappoa (DHA) mehuna (200 ml; Smartfish Nutrifriend 2000). Plasebo näyttää ja maistuu samalta kuin aktiivinen yhdiste.

Omega-3-PUFA-rasvahappoja on vapaasti saatavilla useissa terveysliikkeissä, apteekeissa ja joissakin yleisissä vähittäiskaupoissa. Näin ollen ne eivät ole missään kehitysvaiheessa, mutta niiden fyysisten sairauksien, kuten niveltulehduksen, jo pitkään vakiintuneen hyödyn on oletettu myös mielialahäiriöiden osalta, ja hyödystä on saatu näyttöä useissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa ja meta-analyyseissä, joihin ei liity mitään. haitallisia seurauksia.

1–3 kuukauden lumelääkeajon jälkeen osallistujat ottavat aktiivista tai lumelääkettä 12 kuukauden ajan.

Lääketieteellisen viranomaisen hyväksyntää ei vaadittu (HPRA Irlannissa), koska tämä on ravintoaine eikä lääke.

Tavoitteet Ensisijainen: Suorita 52 viikon yksikeskus, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus omega-3 monityydyttymättömistä rasvahapoista (PUFA) kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä (joilla on ollut 3 tai useampia jaksoja) varmistaaksesi, vähentävätkö omega-3 PUFA:t uusiutumisen riski molemmissa/joko masennus- tai (hypo)maanisissa jaksoissa.

Toissijainen: Varmista, onko omega-3-PUFA-yhdisteiden osalta eroa mielialapisteiden lähtötasosta sekä riemuissa että masennuksessa lumelääkkeeseen verrattuna. Tutkijat haluavat selvittää, kuinka suuri osa henkilöistä jää pois tutkimuksesta molemmista ryhmistä.

Tilastollinen analyysi tehdään yhteiskuntatieteiden tilastopakettia 24 (SPSS 24) tai muita tilasto-ohjelmia tarvittaessa hyödyntäen. Merkitykseksi asetetaan 0,05 ja kaikki testit ovat kaksisuuntaisia. Parametriset tiedot analysoidaan opiskelijan t-testeillä tai kovarianssianalyysillä tarvittaessa, ja ei-parametriset tiedot analysoidaan khin neliötestillä. Toistettua varianssianalyysiä (ANOVA) ja lähtötason arviointipisteitä syötetään yhteismuuttujiksi käytetään vertaamaan psykopatologian muutoksia ajan mittaan näissä kahdessa ryhmässä. Tässä tutkimuksessa hyödynnetään myös selviytymisanalyysiä (Kaplan-Meier).

Mitään analyysiä ei ole tehty tähän mennessä, eikä lumelääkkeen tai aktiivisten ryhmien koodia ole rikottu.

Käytetyt psykometriset instrumentit sisältävät strukturoidun kliinisen haastattelun DSM-IV Axis I -häiriöille (SCID), Beck Depression Inventory (BDI), Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), Young Mania Rating Scale (YMRS), Global Assessment of Functioning. (GAF) mittakaavassa ja kliininen globaali impressio (CGI).