Profilaktyczne badanie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Choroba afektywna dwubiegunowa jest przewlekłym zaburzeniem psychicznym powodującym niepełnosprawność, charakteryzującym się nawracającymi epizodami manii lub hipomanii i depresji. Zaburzenie dwubiegunowe można podzielić na zaburzenia dwubiegunowe I i dwubiegunowe II, przy czym zaburzenie dwubiegunowe I charakteryzuje osoby, które mają epizody manii i depresji, oraz zaburzenie dwubiegunowe II, charakteryzujące osoby, które mają epizody depresji z okresami hipomanii, ale nie manii. Choroba afektywna dwubiegunowa ma szacunkową częstość występowania około 1% i mniej więcej taki sam stosunek płci. Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej odbywa się głównie środkami farmakologicznymi, przy czym prawdopodobnie większość dowodów wciąż potwierdza rolę litu zarówno w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, jak iw profilaktyce dalszych epizodów (zwłaszcza epizodów (hipo)maniakalnych).

Często stosuje się szereg innych standardowych środków stabilizujących nastrój, w tym walproinian sodu, karbamazepinę i lamotryginę. W ciągu ostatnich 10 lat szereg leków przeciwpsychotycznych uzyskało licencję na leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej, w tym olanzapinę, kwetiapinę, asenapinę i arypiprazol. Wszystkie te zabiegi wiążą się ze znaczącymi działaniami niepożądanymi. Na przykład lit został powiązany z niedoczynnością tarczycy i moczówką prostą, wchodzi w interakcje z wieloma innymi środkami, w tym niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, lekami moczopędnymi i wymaga starannego monitorowania krwi, aby upewnić się, że poziom we krwi danej osoby mieści się w zakresie terapeutycznym (aby uniknąć toksyczność lub leczenie subkliniczne). Walproinian sodu wiąże się z kilkoma działaniami niepożądanymi; głównym z nich jest teratogeneza w czasie ciąży, ale także łysienie i drżenie rąk. Karbamazepina jest związana z dyskrazją krwi i hiponatremią i wchodzi w interakcje z wieloma lekami. Lamotrygina była stosowana w leczeniu depresji dwubiegunowej, jednak osiągnięcie dawek terapeutycznych może zająć kilka miesięcy leczenia, a czasami występują ciężkie wysypki skórne. W odniesieniu do leków przeciwpsychotycznych, olanzapina jest związana ze znacznym zwiększeniem masy ciała, sennością i zespołem metabolicznym, kwetiapina jest związana z niedociśnieniem i sennością, arypiprazol jest związany z akatyzją, a asenapina jest związana z zawrotami głowy i sennością. Chociaż psychoterapia wykazała pewne korzyści w leczeniu depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, dotychczas rola psychoterapii w leczeniu (hipo)manii pozostaje ograniczona.

Domniemana rola wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 (WNKT omega-3), głównie kwasu eikozapentaenowego (EPA) i kwasu dokozaheksaenowego (DHA) w leczeniu zaburzeń nastroju, została poparta wieloma różnymi obserwacjami epidemiologicznymi, porównaniami składu tkanek, badaniami klinicznymi. i studia nad leczeniem. Na przykład badania międzynarodowe wykazały znacznie większą częstość występowania depresji, samobójstw i choroby afektywnej dwubiegunowej w kulturach o niskim spożyciu PUFA omega-3 (ze względu na niski poziom spożycia ryb) przy niskim poziomie spożycia ryb, również niezależnie związanym z objawami depresji. Niższe stężenia zarówno EPA, jak i DHA stwierdzono w krwinkach czerwonych osób z depresją w porównaniu ze zdrowymi kontrolami, a stosunek EPA do kwasu arachidonowego (AA) omega-6 PUFA wykazano zarówno w depresji, jak iw manii. Najbardziej konkretnym dowodem deficytów składu tkanki centralnej jest stwierdzenie niższego DHA w pośmiertnej korze oczodołowo-czołowej pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym i zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym.

Kilka randomizowanych kontrolowanych badań wykazało również korzyści ze stosowania PUFA omega-3 w depresji, chociaż wyniki te nie są uniwersalne, a metaanalizy wykazały znaczną niejednorodność tych wyników. Chociaż przeprowadzono wiele prób leczenia oceniających domniemane działanie przeciwdepresyjne PUFA omega-3 w nawracających zaburzeniach depresyjnych, jesteśmy świadomi tylko sześciu randomizowanych, podwójnie ślepych badań kontrolowanych placebo, w których zbadano, czy PUFA omega-3 mają rolę terapeutyczną w chorobie afektywnej dwubiegunowej. W tych badaniach wyniki były sprzeczne z dwoma badaniami wykazującymi korzyści ze stosowania omega-3 PUFA w porównaniu z placebo, przy czym oba te badania wykazały zmniejszenie objawów depresyjnych, ale nie maniakalnych. z jednym badaniem, w którym stosowano wysokie dawki EPA (6,2 g) i DHA (3,4 g) przez okres 16 tygodni, a innym, w którym stosowano niższe preparaty samego EPA w dawkach 1 g lub 2 g przez okres 12 tygodni. W odniesieniu do dotychczasowych pięciu negatywnych prób; Sam DHA (2 g) podawano małej kohorcie eutymicznych osób z chorobą afektywną dwubiegunową (n=10; 6 = DHA, 4 = placebo) przez okres 52 tygodni w jednym badaniu. W innym badaniu podano wysoką dawkę EPA (6 g), jednak wskaźnik rezygnacji był wysoki i wynosił 54%. W dwóch badaniach podawano kwas alfa-linolenowy (ALA) (macierzysty PUFA omega-3) lub mieszaninę PUFA (3 g EPA i 2 g DHA) i pirymidynę, cytydynę (n=15), bez żadnych korzyści. Jedno końcowe badanie zostało przedstawione w formie listu do redakcji i przeprowadzone na małej kohorcie 15 osób z minimalną ilością dostarczonych danych.

Dlatego nie jest jasne, czy PUFA omega-3 odgrywają rolę terapeutyczną w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Dotychczasowe badania wykorzystywały różne formuły PUFA przez krótkie okresy i obejmowały albo skromne liczby, albo wysokie wskaźniki rezygnacji.

Ludzie mają ograniczoną zdolność do syntezy EPA lub DHA de novo i wytwarzają tylko ograniczone ilości DHA z dietetycznego prekursora omega-3, ALA. Ryby i skorupiaki są głównymi źródłami dietetycznymi gotowych EPA i DHA. Oba te PUFA omega-3 odgrywają ważną rolę w wielu procesach fizjologicznych, w tym w stanach zapalnych, a DHA jest selektywnie skoncentrowany w błonach synaptycznych neuronów. EPA ma znaczące immunologiczne działanie neurotroficzne i podobne do hormonów, co może wyjaśniać do tej pory, im więcej dowodów na jego skuteczność przeciwdepresyjną. EPA jest szybciej włączany do fosfolipidów błonowych, zwiększając ustępowanie stanu zapalnego krążących komórek jednojądrzastych, co skutkuje osłabieniem produkcji cytokin prozapalnych, interleukiny-1 (IL-1) i czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF). Zarówno duże zaburzenie depresyjne (MDD), jak i zaburzenie afektywne dwubiegunowe są związane ze zwiększonym krążeniem cytokin prozapalnych, w tym IL-1, IL-6 i TNF-α, i być może wykazane działanie przeciwdepresyjne EPA może być częściowo związane z jego działaniem przeciwzapalnym. rola. Inne postulowane mechanizmy domniemanej roli PUFA omega-3 w chorobie afektywnej dwubiegunowej obejmują tłumienie sygnalizacji neuronalnej, generowanie drugiego przekaźnika, aktywność kanału wapniowego i kinazy białkowej C oraz rozpalanie. Zachodnia dieta jest uboga w omega-3 PUFA, głównie ze względu na stosunkowo niskie spożycie owoców morza i preferencje przemysłu spożywczego dla olejów kukurydzianych i sojowych bogatych w krótkołańcuchowy kwas omega-6 PUFA, kwas linolowy. Jednak PUFA omega-3 stają się coraz bardziej popularnym suplementem diety dostępnym bez recepty i stanowią atrakcyjną opcję leczenia zarówno chorób fizycznych, jak i psychicznych, biorąc pod uwagę postrzeganie ich jako substancji „naturalnych” i wykazujących bardzo łagodny wpływ na organizm. profil działań niepożądanych.

Do tej pory, pomimo umiarkowanych dowodów na skuteczność omega-3 PUFA w nawracających zaburzeniach depresyjnych (poważna choroba depresyjna), niewiele wiadomo na temat możliwej skuteczności omega-3 PUFA w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Jak stwierdzono, dotychczasowe badania dotyczące choroby afektywnej dwubiegunowej dotyczyły osób z eutymią lub łagodną depresją, a maksymalny czas trwania badania, jak wspomniano powyżej, z wyjątkiem jednego badania, w którym uczestniczyło tylko 10 uczestników, wynosił 16 tygodni. Uczestnikami tego badania będą osoby dorosłe (w wieku 18 lat lub starsze) rekrutowane z lokalnej służby zdrowia psychicznego, która obejmuje specjalistyczną klinikę zaburzeń afektywnych dwubiegunowych (n=40) i 12 innych przychodni tygodniowo, w których około 160 kolejnych osób z chorobą afektywną dwubiegunową zamieszanie. Około 130 osób uczestniczących w usłudze spełniałoby kryteria włączenia do badania, a na podstawie wcześniejszych badań przeprowadzonych przez Hallahana i współpracowników w tej samej populacji przewiduje się, że 70% (n=91) byłoby skłonnych zaangażować się w tę próbę leczenia. Jeśli lokalna służba zdrowia psychicznego nie ma wystarczającej liczby chętnych do uczestnictwa, w ciągu ostatnich siedmiu lat na potrzeby badań opracowano istotne powiązania z sąsiednimi placówkami HSE West (w promieniu 1 godziny od Galway), dzięki czemu można pozyskać dodatkowych uczestników.

Po pełnym opisie badania od wszystkich uczestników uzyskana zostanie pisemna świadoma zgoda, a podpisana zgoda zostanie uzyskana od ich psychiatry prowadzącego. We wcześniejszych badaniach wykazujących działanie lecznicze w depresji iw obu pozytywnych badaniach nad chorobą afektywną dwubiegunową EPA był jedynym lub głównym PUFA omega-3, dlatego badacze uznali, że ważne jest, aby EPA był istotnym składnikiem preparatu PUFA. Na podstawie niedawnej hierarchicznej metaanalizy przeprowadzonej w NUI Galway jasne jest, że EPA przynosi pewne korzyści kliniczne w przypadku depresji, a DHA jako główny składnik preparatu PUFA nie przynosi znaczących korzyści klinicznych, jednak gdy oba związki były obecne, korzystne działanie był co najmniej tak samo skuteczny (nieznacznie bardziej skuteczny, ale nie do poziomu istotnego statystycznie) niż w przypadku, gdy EPA był jedynym środkiem PUFA. Ponadto, ponieważ wzbogacanie i obrót DHA w mózgu jest powolny (w przeciwieństwie do EPA), z okresem półtrwania wynoszącym około 2,5 roku, nie jest zaskakujące, że stosunkowo krótkie RCT nie wykazałyby korzyści z DHA.

W związku z tym osoby, które wyrażą zgodę na udział w tym badaniu, przyjmą substancję czynną, jaką jest Omega-3 PUFA: Dawka = 1 g kwasu eikozapentaenowego (EPA) i 1 g kwasu dokozaheksaenowego (DHA) w postaci soku (200 ml; Smartfish Nutrifriend 2000). Placebo będzie wyglądać i smakować identycznie jak substancja czynna.

Omega-3 PUFA są łatwo dostępne w różnych sklepach ze zdrową żywnością, aptekach, a także w niektórych ogólnych sklepach detalicznych. W związku z tym nie znajdują się one w żadnej fazie rozwoju, jednak ich korzyści, od dawna ustalone w przypadku schorzeń fizycznych, takich jak zapalenie stawów, postulowano również w przypadku zaburzeń nastroju, a dowody na korzyści uzyskano w wielu randomizowanych kontrolowanych badaniach i metaanalizach bez związku negatywne konsekwencje.

Po 1-3 miesięcznym biegu placebo uczestnicy będą przyjmować substancję czynną lub środek placebo przez 12 miesięcy.

Nie była wymagana zgoda komisji nadzoru medycznego (HPRA w Irlandii), ponieważ jest to raczej składnik odżywczy niż lek.

Główne cele: Przeprowadzenie 52-tygodniowego, jednoośrodkowego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 (PUFA) w chorobie afektywnej dwubiegunowej (która ma 3 lub więcej epizodów w wywiadzie) w celu ustalenia, czy PUFA omega-3 zmniejszają ryzyko dalszego nawrotu zarówno epizodów depresyjnych, jak i (hipo)maniakalnych.

Drugorzędowe: Należy sprawdzić, czy istnieje jakakolwiek różnica w stosunku do wyjściowych ocen nastroju zarówno pod względem euforii, jak i depresji dla PUFA omega-3 w porównaniu z placebo. Badacze chcą ustalić, jaki odsetek osób odpada z badania z obu grup.

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona z wykorzystaniem Pakietu Statystycznego dla Nauk Społecznych 24 (SPSS 24) lub innych programów statystycznych, jeśli uzna to za konieczne. Istotność zostanie ustawiona na 0,05, a wszystkie testy będą dwustronne. Dane parametryczne zostaną przeanalizowane przy użyciu testów t-Studenta lub analizy kowariancji, gdzie to właściwe, a dane nieparametryczne zostaną przeanalizowane przy użyciu testu chi-kwadrat. Powtórzona analiza wariancji (ANOVA) z wynikami oceny linii bazowej wprowadzonymi jako współzmienne zostanie wykorzystana do porównania zmian w psychopatologii w czasie w obu grupach. Analiza przeżycia (Kaplana-Meiera) zostanie również wykorzystana w tym badaniu.

Do tej pory nie przeprowadzono żadnej analizy, a kod dla grup placebo lub grup aktywnych nie został złamany.

Zastosowane instrumenty psychometryczne obejmują ustrukturyzowany wywiad kliniczny dotyczący zaburzeń osi I DSM-IV (SCID), inwentarz depresji Becka (BDI), skalę oceny depresji Hamiltona (HDRS), skalę oceny manii młodych (YMRS), globalną ocenę funkcjonowania (GAF) i Globalnego Wrażenia Klinicznego (CGI).