En profylaktisk prövning av omega-3 fleromättade fettsyror vid bipolär sjukdom

Bipolär sjukdom är en kroniskt handikappande psykiatrisk störning som kännetecknas av återkommande episoder av mani eller hypomani och depression. Bipolär sjukdom kan separeras i bipolär I- och bipolär II-sjukdom med bipolär I-störning som kännetecknar individer som har episoder av mani och depression, och bipolär sjukdom II som kännetecknar individer som har episoder av depression med perioder av hypomani, men inte mani. Bipolär sjukdom har en uppskattad prevalens på cirka 1 % och en ungefär lika stor könsfördelning. Behandling av bipolär sjukdom sker till övervägande del med farmakologiska metoder med förmodligen de flesta bevis som fortfarande stödjer litiums roll både för behandling av bipolär sjukdom och profylax av ytterligare episoder (särskilt (hypo)maniska episoder.

Ett antal andra vanliga humörstabiliserande medel används ofta inklusive natriumvalproat, karbamazepin och lamotrigin. Under de senaste 10 åren har ett antal antipsykotiska medel erhållit en licens för behandling av bipolär sjukdom inklusive olanzapin, quetiapin, asenapin och aripiprazol. Alla dessa behandlingar är förknippade med betydande negativa effekter. Till exempel har litium associerats med hypotyreos och diabetes insipidus, interagerar med en mängd andra medel inklusive icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, diuretika och kräver noggrann blodövervakning för att säkerställa att individens blodnivå ligger inom ett terapeutiskt område (för att undvika toxicitet eller subklinisk behandling). Natriumvalproat är förknippat med flera negativa effekter; Den främsta bland dessa är teratogenes under graviditet, men också alopeci och en handskakande. Karbamazepin är förknippat med bloddyskrasier och hyponatremi och interagerar med många mediciner. Lamotrigin har använts för behandling av bipolär depression, men det kan ta flera månaders behandling innan man når terapeutiska doser, och svåra hudutslag förekommer ibland. I förhållande till de antipsykotiska medlen är olanzapin associerat med signifikant viktökning, somnolens och metabolt syndrom, quetiapin är associerat med hypotoni och somnolens, aripiprazol är associerat med akatisi och asenapin är associerat med yrsel och somnolens. Även om psykoterapi har visat vissa fördelar för behandling av bipolär depression, är psykoterapins roll för hantering av (hypo)mani fortfarande begränsad.

Den förmodade rollen för omega-3 fleromättade fettsyror (omega-3 PUFA), främst eikosapentaensyra (EPA) och dokosahexaensyra (DHA) vid behandling av humörstörningar har stötts av en mängd olika epidemiologiska observationer, vävnadssammansättningsjämförelser, kliniska och behandlingsstudier. Till exempel har gränsöverskridande studier funnit en avsevärt högre förekomst av depression, självmord och bipolär sjukdom i kulturer med lågt intag av omega-3 PUFA (på grund av låga nivåer av fiskkonsumtion) med låga nivåer av fiskkonsumtion också oberoende förknippade med symtom av depression. Lägre koncentrationer av både EPA och DHA har hittats i röda blodkroppar hos deprimerade individer jämfört med friska kontroller, och förhållandet mellan EPA och omega-6 PUFA arakidonsyra (AA) har påvisats både vid depression och vid mani. Det mest specifika beviset för brister i central vävnadssammansättning är upptäckten av lägre DHA i den obduktionsbara orbitofrontala cortex hos patienter med både egentlig depression och bipolär sjukdom.

Flera randomiserade kontrollerade studier har också visat en fördel för omega-3 PUFA vid depression, även om dessa fynd inte är universella och metaanalyser har noterat betydande heterogenitet i dessa fynd. Även om det har förekommit flera behandlingsstudier som undersökt den förmodade antidepressiva effekten av omega-3 PUFA vid återkommande depressiva sjukdomar, är vi medvetna om endast sex randomiserade dubbelblinda placebokontrollerade studier hittills som har undersökt om omega-3 PUFA har en terapeutisk roll vid bipolär sjukdom. I dessa studier har resultaten varit motstridiga med två studier som visar en fördel för omega-3 PUFA jämfört med placebo, där båda dessa studier visar en minskning av depressiva men inte maniska symtom. med en studie som använde högdos EPA (6,2 g) och DHA (3,4 g) under en period av 16 veckor, och en annan använde lägre formuleringar av enbart EPA i doser på 1 g eller 2 g under en period av 12 veckor. I förhållande till de fem negativa försöken hittills; Enbart DHA (2g) administrerades till en liten kohort av euthymic bipolära individer (n=10; 6 = DHA, 4 = placebo) under en 52 veckors period i en studie. En annan studie administrerade högdos EPA (6g), men avhoppsfrekvensen var hög, 54%. Två försök administrerade alfa-linolensyra (ALA) (föräldern omega-3 PUFA) eller en blandning av PUFAs (3g EPA och 2g DHA) och pyrimidincytidin (n=15), utan någon fördel noterad. En sista studie presenterades i form av ett brev till redaktören och genomfördes i en liten kohort på 15 personer med minimalt med data.

Därför är det oklart om omega-3 PUFA har en terapeutisk roll vid bipolär sjukdom. Studier hittills har använt en mängd olika PUFA-formuleringar, under korta tidsperioder och har inkluderat antingen blygsamma siffror eller har haft höga avhopp.

Människor har begränsad kapacitet att syntetisera EPA eller DHA de novo och tillverka endast begränsade mängder DHA från kostprekursorn omega-3, ALA. Fisk och skaldjur är de primära kostkällorna till förformad EPA och DHA. Båda dessa omega-3 PUFA spelar en viktig roll i många fysiologiska processer inklusive inflammation, och DHA koncentreras selektivt i synaptiska neuronala membran. EPA har betydande immunologiska neurotrofiska och hormonliknande aktiviteter som hittills kan förklara de större bevisen för dess antidepressiva effekt. EPA inkorporeras snabbare i membranfosfolipider, vilket ökar inflammationsupplösningen av cirkulerande mononukleära celler, vilket resulterar i försvagad produktion av proinflammatoriska cytokiner, interleukin-1 (IL-1) och tumörnekrosfaktor alfa (TNF). Både major depressive disorder (MDD) och bipolär sjukdom är associerade med ökade cirkulerande pro-inflammatoriska cytokiner inklusive IL-1, IL-6 och TNF-α och kanske kan de påvisade antidepressiva effekterna av EPA till viss del vara relaterade till dess antiinflammatoriska roll. Andra postulerade mekanismer för en förmodad roll för omega-3 PUFA vid bipolär sjukdom inkluderar undertryckande av neuronal signalering, generering av andra budbärare, kalciumkanal och proteinkinas C-aktivitet och tändning. Västerländsk kost har brist på omega-3 PUFA, till stor del på grund av relativt låg konsumtion av skaldjur och livsmedelsindustrins preferens för majs- och sojaoljor med hög halt av den kortkedjiga omega-6 PUFA-syran linolsyra. Men omega-3 PUFA blir ett alltmer populärt receptfritt kosttillskott och är ett tilltalande alternativ för behandling av både fysisk och psykisk sjukdom, med tanke på uppfattningen att de är en "naturlig" substans och att de har en mycket godartad biverkningsprofil.

Hittills, trots måttliga bevis för effektiviteten av omega-3 PUFAs vid återkommande depressiva sjukdomar (svår depressiv sjukdom), är lite känt i relation till den möjliga effekten av omega-3 PUFA vid bipolär sjukdom. Som nämnts har hittills studier av bipolär sjukdom förekommit på individer med euthymia eller mild depression och den maximala försökslängden som nämnts ovan förutom en studie med endast 10 deltagare har varit 16 veckor. Deltagare i denna studie kommer att vara vuxna (18 år eller äldre) rekryterade från den lokala mentalvården, som inkluderar en specialiserad klinik för bipolär sjukdom (n=40) och 12 andra polikliniker per vecka, där ytterligare cirka 160 personer med bipolär sjukdom störning delta. Cirka 130 personer som deltar i tjänsten skulle uppfylla kriterierna för studieinkludering och det förväntas baserat på tidigare forskning av Hallahan och kollegor i samma population att 70 % (n=91) skulle vara villiga att delta i denna behandlingsprövning. Om det inte finns tillräckligt många tillgängliga för att delta från den lokala mentalvårdstjänsten, har betydande kopplingar till angränsande HSE West-tjänster (inom 1 timme från Galway) utvecklats för forskningsändamål under de senaste sju åren och ytterligare deltagare kan uppnås.

Efter en fullständig beskrivning av studien kommer skriftligt informerat samtycke att erhållas från alla deltagare och undertecknat avtal erhålls från deras behandlande psykiater. Tidigare studier som visar en behandlingseffekt vid depression och studier av både positiva bipolära sjukdomar har haft EPA som enda eller huvudsaklig omega-3 PUFA, och därför ansåg forskarna att det var viktigt att EPA var en betydande komponent i PUFA-formuleringen. Baserat på en nyligen genomförd hierarkisk metaanalys utförd vid NUI Galway, är det tydligt att EPA har en viss klinisk fördel för depression och DHA eftersom den dominerande komponenten i en PUFA-formulering inte har någon signifikant klinisk fördel, men när båda föreningarna var närvarande, den gynnsamma effekten var minst lika effektivt (marginellt mer effektivt men inte till en statistiskt signifikant nivå) än där EPA var det enda PUFA-medlet. Dessutom, eftersom DHA-berikning och omsättning i hjärnan är långsam (till skillnad från EPA), med en halveringstid på cirka 2,5 år, är det inte förvånande att relativt korta RCT inte skulle visa en fördel med DHA.

Följaktligen kommer individer som samtycker till att delta i denna studie att ta antingen det aktiva medlet som är Omega-3 PUFA: Dos = 1g Eicosapentaenoic Acid (EPA) och 1g Docosahexaenoic Acid (DHA) som en juice (200ml; Smartfish Nutrifriend 2000). Placebo kommer att se ut och smaka identiskt med den aktiva substansen.

Omega-3 PUFA är fritt tillgängliga att köpa i en mängd olika hälsobutiker, apotek och i vissa allmänna butiker också. Följaktligen är de inte i någon utvecklingsfas, men deras fördelar, som sedan länge är etablerade för fysiska tillstånd som artrit, har också postulerats för humörstörningar och bevis för nytta har uppnåtts i ett antal randomiserade kontrollerade studier och metaanalyser utan associerad negativa konsekvenser.

Efter en 1-3 månaders placebokörning i tid kommer deltagarna att ta det aktiva medlet eller placebomedlet i 12 månader.

Inget godkännande av medicinska tillsynsnämnden krävdes (HPRA i Irland) eftersom detta är ett näringsämne snarare än ett läkemedel.

Primärt mål: Genomför en 52 veckor lång enkelcenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie av omega-3 fleromättade fettsyror (PUFA) vid bipolär sjukdom (som har en historia av 3 eller fler episoder) för att fastställa om omega-3 PUFA minskar risken för ytterligare återfall för båda / antingen depressiva eller (hypo)maniska episoder.

Sekundärt: Kontrollera om det finns någon skillnad från baslinjens humörpoäng för både upprymdhet och depression för omega-3 PUFA jämfört med placebo. Utredarna vill ta reda på hur stor andel av individerna som hoppar av studien från båda grupperna.

Statistisk analys kommer att utföras med hjälp av Statistiska paketet för samhällsvetenskap 24 (SPSS 24) eller andra statistiska program som bedöms nödvändigt. Signifikansen sätts till 0,05 och alla tester kommer att vara tvåsidiga. Parametriska data kommer att analyseras med hjälp av student t-test eller analys av kovarians där så är lämpligt och icke-parametriska data kommer att analyseras med hjälp av chi-kvadrattest. En upprepad variansanalys (ANOVA) med baslinjebetyg som anges som kovariater kommer att användas för att jämföra förändringar i psykopatologi över tid i de två grupperna. Överlevnadsanalys (Kaplan-Meier) kommer också att användas i denna studie.

Ingen analys har utförts hittills och koden för placebo eller aktiva grupper har inte brutits.

Psykometriska instrument som används inkluderar den strukturerade kliniska intervjun för DSM-IV Axis I Disorders (SCID), Beck Depression Inventory (BDI), Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), Young Mania Rating Scale (YMRS), Global Assessment of Functioning (GAF) skala och Clinical Global Impression (CGI).