Et profylaktisk forsøg med omega-3 flerumættede fedtsyrer ved bipolar lidelse

Bipolar lidelse er en kronisk invaliderende psykiatrisk lidelse karakteriseret ved tilbagevendende episoder med mani eller hypomani og depression. Bipolar lidelse kan opdeles i bipolar I- og bipolar II-lidelser med bipolar I-lidelse, der karakteriserer personer, der har episoder med mani og depression, og bipolar II-lidelse, der karakteriserer personer, der har episoder af depression med perioder med hypomani, men ikke mani. Bipolar lidelse har en estimeret prævalens på cirka 1 % og et nogenlunde lige kønsforhold. Behandling af bipolar lidelse er hovedsageligt med farmakologiske midler, med formentlig de fleste beviser, der stadig understøtter lithiums rolle både til behandling af bipolar lidelse og profylakse af yderligere episoder (især (hypo)maniske episoder.

En række andre standard stemningsstabilisatorer anvendes ofte, herunder natriumvalproat, carbamazepin og lamotrigin. I løbet af de sidste 10 år har en række antipsykotiske midler opnået en tilladelse til behandling af bipolar lidelse, herunder olanzapin, quetiapin, asenapin og aripiprazol. Alle disse behandlinger er forbundet med betydelige bivirkninger. For eksempel er lithium blevet forbundet med hypothyroidisme og diabetes insipidus, interagerer med en række andre midler, herunder ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, diuretika og kræver omhyggelig blodovervågning for at sikre, at individets blodniveau er inden for et terapeutisk område (for at undgå toksicitet eller subklinisk behandling). Natriumvalproat er forbundet med adskillige bivirkninger; Den vigtigste blandt disse er teratogenese under graviditet, men også alopeci og en håndskælven. Carbamazepin er forbundet med bloddyskrasier og hyponatriæmi og interagerer med mange lægemidler. Lamotrigin er blevet brugt til behandling af bipolar depression, men det kan tage flere måneders behandling, før man når terapeutiske doser, og der opstår lejlighedsvis alvorlige hududslæt. I forhold til de antipsykotiske midler er olanzapin forbundet med signifikant vægtøgning, somnolens og metabolisk syndrom, quetiapin er forbundet med hypotension og somnolens, aripiprazol er forbundet med akatisi og asenapin er forbundet med svimmelhed og somnolens. Selvom psykoterapi har vist en vis fordel til behandling af bipolar depression, er psykoterapiens rolle til behandling af (hypo)mani stadig begrænset.

Den formodede rolle af omega-3 flerumættede fedtsyrer (omega-3 PUFA'er), hovedsageligt eicosapentaensyre (EPA) og docosahexaensyre (DHA) i behandlingen af ​​humørsygdomme er blevet understøttet af en lang række epidemiologiske observationer, vævssammensætning sammenligninger, kliniske og behandlingsundersøgelser. For eksempel har tværnationale undersøgelser fundet en væsentligt højere forekomst af depression, selvmord og bipolar lidelse i kulturer med lavt omega-3 PUFA-indtag (på grund af lavt fiskeforbrug) med lavt fiskeforbrug også uafhængigt forbundet med symptomer af depression. Lavere koncentrationer af både EPA og DHA er blevet fundet i røde blodlegemer hos deprimerede individer sammenlignet med raske kontroller, og forholdet mellem EPA og omega-6 PUFA arachidonsyre (AA) er blevet påvist både ved depression og ved mani. Den mest specifikke evidens for mangel på central vævssammensætning er fundet af lavere DHA i den post-mortem orbitofrontale cortex hos patienter med både svær depressiv lidelse og bipolar lidelse.

Adskillige randomiserede kontrollerede forsøg har også vist en fordel for omega-3 PUFA'er ved depression, selvom disse resultater ikke er universelle, og metaanalyser har bemærket væsentlig heterogenitet i disse resultater. Selvom der har været flere behandlingsforsøg, der har undersøgt den formodede antidepressive effekt af omega-3 PUFA'er ved tilbagevendende depressive lidelser, er vi opmærksomme på kun seks randomiserede dobbeltblindede placebokontrollerede forsøg til dato, der har undersøgt, om omega-3 PUFA'er har en terapeutisk rolle ved bipolar lidelse. I disse forsøg har resultaterne været modstridende med to undersøgelser, der viser en fordel for omega-3 PUFA'er sammenlignet med placebo, hvor begge disse forsøg viser en reduktion af depressive, men ikke maniske symptomer. med et studie med højdosis EPA (6,2 g) og DHA (3,4 g) i en periode på 16 uger, og et andet med lavere formuleringer af EPA alene i doser på 1 g eller 2 g i en periode på 12 uger. I forhold til de fem negative forsøg til dato; DHA alene (2g) blev administreret til en lille kohorte af eutymiske bipolære individer (n=10; 6 = DHA, 4 = placebo) over en 52 ugers periode i en undersøgelse. En anden undersøgelse administrerede højdosis EPA (6g), men frafaldsraten var høj på 54 %. To forsøg administrerede alfa-linolensyre (ALA) (moder omega-3 PUFA) eller en blanding af PUFA'er (3g EPA og 2g DHA) og pyrimidin cytidin (n=15), uden nogen fordel noteret. En sidste undersøgelse blev præsenteret i form af et brev til redaktøren og udført i en lille kohorte på 15 personer med minimale data.

Derfor er det uklart, om omega-3 PUFA'er har en terapeutisk rolle i bipolar lidelse. Undersøgelser til dato har brugt en række forskellige PUFA-formuleringer i korte perioder og har inkluderet enten beskedne antal eller har haft høje frafaldsrater.

Mennesker har begrænset kapacitet til at syntetisere EPA eller DHA de novo og kun lave begrænsede mængder af DHA fra kostens forløber omega-3, ALA. Fisk og skaldyr er de primære kostkilder til præformet EPA og DHA. Begge disse omega-3 PUFA'er spiller en vigtig rolle i mange fysiologiske processer, herunder inflammation, og DHA er selektivt koncentreret i synaptiske neuronale membraner. EPA har betydelige immunologiske neurotrofiske og hormonlignende aktiviteter, som til dato kan forklare den største evidens for dets antidepressive effekt. EPA inkorporeres hurtigere i membranfosfolipider, hvilket øger inflammationsopløsningen af ​​cirkulerende mononukleære celler, hvilket resulterer i svækket produktion af de pro-inflammatoriske cytokiner, interleukin-1 (IL-1) og tumornekrosefaktor alfa (TNF). Både major depressive disorder (MDD) og bipolar lidelse er forbundet med øgede cirkulerende pro-inflammatoriske cytokiner, herunder IL-1, IL-6 og TNF-α, og måske kan de påviste antidepressive virkninger af EPA til en vis grad være relateret til dets antiinflammatoriske rolle. Andre postulerede mekanismer for en formodet rolle af omega-3 PUFA'er i bipolar lidelse omfatter undertrykkelse af neuronal signalering, second messenger generation, calciumkanal og proteinkinase C aktivitet og tænding. Vestlige kostvaner er mangelfulde i omega-3 PUFA'er, hovedsagelig på grund af relativt lavt forbrug af fisk og skaldyr og fødevareindustriens præference for majs- og sojaolier med højt indhold af den kortkædede omega-6 PUFA-syre linolsyre. Omega-3 PUFA'er bliver dog et stadig mere populært kosttilskud i håndkøb og er en tiltalende mulighed for behandling af både fysisk og psykiatrisk sygdom, givet opfattelsen af, at de er et "naturligt" stof, og at de har en meget godartet bivirkningsprofil.

Til dato, på trods af moderat evidens for effektiviteten af ​​omega-3 PUFA'er ved tilbagevendende depressiv lidelse (større depressiv sygdom), er lidt kendt i forhold til den mulige effekt af omega-3 PUFA'er ved bipolar lidelse. Som nævnt er undersøgelser til dato i bipolar lidelse forekommet hos personer med euthymia eller mild depression, og den maksimale forsøgsvarighed som nævnt ovenfor, bortset fra en undersøgelse med kun 10 deltagere, har været 16 uger. Deltagerne i denne undersøgelse vil være voksne (på 18 år eller derover) rekrutteret fra den lokale mentale sundhedstjeneste, som omfatter en specialiseret klinik for bipolar lidelse (n=40) og 12 andre ambulatorier om ugen, hvor ca. yderligere 160 personer med bipolar lidelse. lidelse deltage. Cirka 130 personer, der deltager i tjenesten, ville opfylde kriterierne for undersøgelsesinkludering, og det forventes baseret på tidligere forskning fra Hallahan og kolleger i samme befolkning, at 70 % (n=91) ville være villige til at deltage i dette behandlingsforsøg. Hvis der ikke er tilstrækkeligt antal tilgængelige til at deltage fra den lokale mentale sundhedstjeneste, er der udviklet betydelige forbindelser med tilstødende HSE West-tjenester (inden for 1 time fra Galway) til forskningsformål i løbet af de sidste syv år, og yderligere deltagere kunne opnås.

Efter en fuldstændig beskrivelse af undersøgelsen vil der blive indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle deltagere og underskrevet aftale fra deres behandlende psykiater. Tidligere undersøgelser, der viser en behandlingseffekt ved depression og begge studier med positiv bipolar lidelse, har haft EPA som den eneste eller primære omega-3 PUFA, og derfor mente efterforskerne, at det var vigtigt, at EPA var en væsentlig komponent i PUFA-formuleringen. Baseret på en nylig hierarkisk meta-analyse udført på NUI Galway er det klart, at EPA har en vis klinisk fordel for depression og DHA, da den dominerende komponent i en PUFA-formulering ikke har nogen signifikant klinisk fordel, men når begge forbindelser var til stede, var den gavnlige effekt var mindst lige så effektiv (marginalt mere effektiv, men ikke til et statistisk signifikant niveau), end hvor EPA var det eneste PUFA-middel. Da DHA-berigelse og -omsætning i hjernen er langsom (i modsætning til EPA), med en halveringstid på ca. 2,5 år, er det ikke overraskende, at relativt korte RCT'er ikke vil vise en fordel med DHA.

Som følge heraf vil personer, der giver samtykke til at deltage i denne undersøgelse, tage enten det aktive middel, som er Omega-3 PUFA: Dosis = 1g Eicosapentaensyre (EPA) og 1g Docosahexaensyre (DHA) taget po som juice (200 ml; Smartfish Nutrifriend 2000). Placebo vil se ud og smage identisk med det aktive stof.

Omega-3 PUFA'er er frit tilgængelige for at opnå i en række sundhedsbutikker, apoteker og i nogle generelle detailbutikker også. Følgelig er de ikke i nogen udviklingsfase, men deres fordel, der længe er etableret for fysiske tilstande såsom gigt, er også blevet postuleret for humørsygdomme, og bevis for fordel er opnået i en række randomiserede kontrollerede forsøg og metaanalyser uden associeret negative konsekvenser.

Efter en 1-3 måneders placebo-kørsel i tid, vil deltagerne tage det aktive middel eller placebomidlet i 12 måneder.

Der krævedes ingen medicinsk regulatorisk godkendelse (HPRA i Irland), da dette er et næringsstof snarere end en medicin.

Primære mål: Foretag en 52 ugers enkeltcenter, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af omega-3 flerumættede fedtsyrer (PUFA'er) ved bipolar lidelse (som har en historie med 3 eller flere episoder) for at fastslå, om omega-3 PUFA'er reducerer risikoen for yderligere tilbagefald for begge / enten depressive eller (hypo)maniske episoder.

Sekundær: Find ud af, om der er nogen forskel fra baseline humørscore for både opstemthed og depression for omega-3 PUFA'er sammenlignet med placebo. Forskerne ønsker at finde ud af, hvor stor en andel af individerne, der falder fra undersøgelsen fra begge grupper.

Statistisk analyse vil blive udført under anvendelse af Statistisk Pakke for Samfundsvidenskab 24 (SPSS 24) eller andre statistiske programmer efter behov. Signifikansen vil blive sat til 0,05 og alle tests vil være to-halede. Parametriske data vil blive analyseret ved hjælp af elev t-test eller analyse af kovarians, hvor det er relevant, og ikke-parametriske data vil blive analyseret ved hjælp af chi-kvadrat test. En gentagen variansanalyse (ANOVA) med baseline ratingscore indtastet som co-variater vil blive brugt til at sammenligne ændringer i psykopatologi over tid i de to grupper. Overlevende analyse (Kaplan-Meier) vil også blive brugt i denne undersøgelse.

Ingen analyse er blevet udført til dato, og koden for placebo eller aktive grupper er ikke blevet brudt.

De anvendte psykometriske instrumenter omfatter det strukturerede kliniske interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID), Beck Depression Inventory (BDI), Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), Young Mania Rating Scale (YMRS), Global Assessment of Functioning. (GAF) skala og Clinical Global Impression (CGI).