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服用 TAF 预防垂直传播的孕妇慢性 HBV 感染

2020年1月17日 更新者：New Discovery LLC

妊娠晚期服用 TAF 预防母婴传播的孕妇慢性 HBV 感染：一项多中心、前瞻性研究

母婴传播是我国乙型肝炎病毒（HBV）的主要传播途径，约30%～50%的慢性HBV携带者由此感染。 虽然目前乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白方案取得了很好的效果，但慢性乙肝（CHB）母亲所生的婴儿中仍有约5%～10%被感染。 孕妇分娩前血液乙型肝炎病毒载量≥2×10^5 IU/mL是预防传播失败的主要危险因素。 最近两项随机对照试验 (RCT) 研究表明，在高病毒血症 HBsAg 阳性母亲中使用替诺福韦地索普西富马酸盐 (TDF) 可以安全地降低 MTCT 率，比较 TDF 治疗组和未治疗组患者。 替诺福韦艾拉酚胺 (TAF) 是 TDF 的继任者，两种药物在降低慢性乙型肝炎患者 (CHB) 的 HBV DNA 水平和使血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 正常化方面具有相似的作用机制。 然而，TAF 具有更好的安全性，对臀部和脊柱骨密度和肾功能的不利影响更小。 目前，TAF已于2018年12月获得国家食品药品监督管理总局批准在中国上市。 在药品标签上，已建议必要时可在怀孕期间考虑使用 TAF。 但孕妇应用TAF是否能在预防母婴传播方面取得更好的效果和安全性，目前尚未见报道。 这项前瞻性、三臂、多中心研究旨在与接受 TDF 治疗的母亲的回顾性队列相比，评估 TAF 在预防母婴传播方面的有效性和安全性。

研究概览

地位

未知

条件

干预/治疗

详细说明

母婴传播是我国HBV的主要传播途径，约30%～50%的慢性HBV携带者经此途径感染。 目前乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白方案虽然取得了很好的效果，但仍有约5%～10%的预防传播失败。 90%以上的新生儿在感染HBV后会发展为慢性感染，约四分之一最终会发展为肝硬化和/或肝细胞癌，极为严重。 因此，改进和优化现有传播预防技术和方案，进一步提高HBV母婴预防成功率，就是要减少我国HBV的传播和流行，减轻乙肝疾病负担，实现“三年计划”和“两个率”目标。

目前，孕妇分娩前血液乙型肝炎病毒载量≥2×10^5 IU/mL是影响预防传播和是否发生婴儿感染的主要危险因素。 对于HBV病毒载量高的孕妇，孕期抗病毒治疗可进一步减少HBV母婴传播。 既往研究证实富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）300mg作为单药或联合疗法具有良好的安全性和抗病毒活性，可作为慢性HBV感染的高病毒载量孕妇的一线抗病毒治疗。 替诺福韦艾拉酚胺（TAF）是慢性乙型肝炎的一线治疗药物，规格为25mg。 它是一种 RNA 依赖性 DNA 聚合酶抑制剂。 该药物是替诺福韦 (TFV) 的口服前体药物，类似于 TDF。 由于用量远低于TDF，不良反应发生率明显低于TDF，但临床疗效与TDF相当。 有研究报道，TAF治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，96周时HBsAg和HBeAg转阴率、血清学转换率、ALT正常化率等与TDF治疗组无统计学差异。 与 TDF 治疗组相比，髋骨和脊柱骨密度降低 ≥ 5% 以及估计肾小球滤过率（eGFR）较基线降低 ≥ 5% 的发生率显着降低。 TAF被推荐为治疗慢性乙型肝炎的首选药物。

大量过去关于孕妇的数据（超过 3,000 次暴露结果）表明，TDF 不会导致畸形或胎儿/新生儿毒性。 但是，TAF 不存在此类数据。 目前，TAF已获得国家食品药品监督管理局（SFDA）批准，并于2018年12月在中国上市。 SFDA 标签已建议在怀孕期间必要时可考虑使用 TAF。 孕妇应用TAF是否能达到更好的母婴传播预防效果和安全性尚未见报道，是本次研究的重点。

这是一项从孕期 28 周到产后 28 周的多中心、前瞻性、三臂队列研究。 4个中心（北京佑安医院、首都医科大学、哈尔滨医科大学第四附属医院、秦皇岛市第三医院、内蒙古通辽市传染病医院）的入组将被纳入样本平衡。 连续120名HBeAg阳性和HBV DNA水平≥2×10^6 IU/mL的孕妇将被纳入接受上述4个中心的TAF（每天口服25mg）治疗，连续120名HBeAg阳性和HBV DNA水平≥2×将招募 10^6 IU/mL 孕妇接受 TDF（每天口服 300mg）治疗，并且将回顾性招募 HBV DNA 水平≥ 2 × 10^6 IU/mL 的连续高病毒血症母亲的历史队列作为对照团体。 TAF治疗组患者从妊娠28周开始接受TAF直至分娩（如分娩时肝功能异常，即ALT≥5×ULN，可根据孕妇意愿继续治疗，实验室测试）。 所有婴儿都将接受被动-主动免疫预防。 根据妈妈的意愿，连续5-7天每天采集母乳用于TAF浓度测定。 在该试验中，当肌酐清除率低于 15 mL/min 时，受试者将永久停药。 永久停药（根据方案在停药之前或之后）的受试者每 4 周随访一次，直至停药后 16 周，或直到他们接受新的抗病毒治疗。 主要终点是与对照组相比，TAF 治疗组的母婴传播率。 TAF治疗组的耐受性和安全性，包括婴儿的先天性畸形率。 次要疗效终点为分娩时HBV DNA水平下降、HBsAg或/和HBeAg的清除率和血清转化率、ALT正常化及母婴其他不良事件。

为了进行比较，将有两个比较组的母亲在首都医科大学北京佑安医院的一个中心进行了妊娠随访。 B 组将由 120 名连续 HBeAg 阳性和 HBV DNA 水平≥ 2 × 10^6 IU/mL 的孕妇组成，这些孕妇登记接受 TDF（每天口服 300 毫克）治疗，所有治疗变量与 TAF 治疗组相同，作为控制。 B 组的 TDF 治疗将从妊娠第 28 周开始直至分娩。 C 组将由 360 名 HBeAg 阳性且 HBV DNA 水平≥ 2 × 10^6 IU/mL 且在怀孕期间未接受任何抗病毒治疗的孕妇组成。 这第三组是一个历史队列，将被回顾性地作为一个额外的比较臂进行进一步比较和分析。

研究类型

观察性的

注册 (预期的)

600

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 中国
    • Beijing
      • Beijing、Beijing、中国、100069
        • 招聘中
        • Beijing You'an Hospital, Capital Medical University
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Yu Chen, MD
        • 副研究员：
          • Yunxia Zhu, MD
    • Hebei
      • Qinhuangdao、Hebei、中国、066000
        • 招聘中
        • The Third Hospital of Qinhuangdao City
        • 首席研究员：
          • Lihua Cao, MD
        • 接触：
        • 接触：
        • 副研究员：
          • Peili Zhao, MD
    • Heilongjiang
      • Harbin、Heilongjiang、中国、150001
        • 招聘中
        • Department of Infectious Disease,The Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University
        • 接触：
        • 接触：
          • Liying Zhu, MD
          • 电话号码：(+86) 13199561586
          • 邮箱：zlyhmu@163.com
        • 首席研究员：
          • Liying Zhu, MD
        • 副研究员：
          • Lihua Zhong, MD
    • Inner Mongolia Autonomous Region
      • Tongliao、Inner Mongolia Autonomous Region、中国、028000
        • 招聘中
        • Tongliao Infectious Disease Hospital
        • 接触：
          • Min Li, MD
          • 电话号码：+86-15947435532
          • 邮箱：ixhai@126.com
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Baiyila Han, MD
        • 副研究员：
          • Shuyi Suo, MD
        • 副研究员：
          • Dongmei Wei, MD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

20年 至 35年 (成人)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

女性

取样方法

非概率样本

研究人群

共有 600 名（120 名 TAF A 组、120 名 TDF 组 B、360 名 C 组）具有高 HBV DNA 病毒载量（即≥ 2 × 10^6 IU/mL）的 CHB 孕妇被纳入本研究，跨越四个中心。 120 名母亲在四个中心被前瞻性地招募到每次口服 TAF 25 mg，120 名母亲被前瞻性地招募到北京佑安医院每次口服 TDF 300 mg，双臂从妊娠 28 周到婴儿分娩（如果肝功能是分娩时异常，即ALT≥5×ULN，可根据孕妇意愿和实验室检查继续治疗）。 回顾性纳入北京佑安医院未接受抗病毒治疗的连续 360 名高病毒血症母亲的历史队列作为对照组。

描述

纳入标准：

  • HBsAg 和 HBeAg 血清检测呈阳性
  • HBV DNA 病毒载量≥ 2 × 10^6 IU/mL
  • 母亲必须在20至35岁之间
  • 母亲必须在各自的研究机构进行围产期检查和分娩
  • 母亲必须很好地遵守研究方案/说明，以及当地研究调查小组确定的任何必要干预措施。
  • 患者必须理解并自愿签署入组时提供的知情同意书。

排除标准：

  • 合并感染以下疾病：HIV-1、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒感染或性传播疾病。
  • 任何先前怀孕的流产或先天性畸形史。
  • 既往抗病毒治疗（前次妊娠使用抗母婴传播抗病毒药物及本次妊娠前停用抗病毒药物6个月以上者除外）
  • 既往肾功能不全
  • 肝癌或肝功能失代偿
  • 肌酐清除率 <100 毫升/分钟
  • 低磷血症
  • 血红蛋白<80g/L
  • 中性粒细胞计数<1×10^9/L
  • ALT (U/L) 大于正常上限的 5 倍
  • 总胆红素 > 34.2 umol / L
  • 白蛋白<25g/L
  • 流产的任何临床风险/迹象
  • 同时使用肾毒性药物、类固醇、细胞毒性药物、非甾体抗炎药或免疫调节剂
  • 配偶患有慢性乙型肝炎

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 观测模型：队列
  • 时间观点：预期

队列和干预

团体/队列
干预/治疗
治疗组 A：CHB 母亲在怀孕期间接受 TAF 治疗
从所有四个治疗中心招募了 120 名 HBsAg 和 HBeAg 双阳性且 HBV DNA 水平≥ 2 × 10^6 IU/mL 的孕妇。 准妈妈从孕24-28周至产后28周入组观察，孕28周开始给予TAF（每日口服25mg）至分娩（若分娩后肝功能明显异常，即ALT≥5×Upper Limit of Normal (ULN)，口服抗病毒药物可根据孕妇意愿和检查结果继续服用）。 所有婴儿在出生后均接种了 3 针 HBV 疫苗（0、1、6）和 1 针常规乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)。 所有婴儿均随访至 2 年。 根据妈妈的意愿，如果妈妈同意采集母乳并测定TAF浓度，则每天采集母乳，连续采集5-7天进行TAF浓度测定。 记录最后一次服用 TAF 剂量的时间以及牛奶收集和分娩之间的时间。
药品：替诺福韦艾拉酚胺 25 毫克
病毒载量≥ 2 × 10^6 IU / mL 的 CHB 孕妇从妊娠 28 周至婴儿分娩期间每天口服替诺福韦艾拉酚胺 25 mg，以预防母婴传播。
其他名称：
  • 韦姆利迪
比较组 C：CHB 孕妇
该组 C 由 360 例 HBsAg 和 HBeAg 双阳性且 HBV DNA 水平 ≥ 2 × 10^6 IU/mL 的孕妇组成。 这个历史队列中的母亲在怀孕期间没有接受任何抗病毒治疗。 该组孕妇的所有病例均来自本研究涉及的四个治疗中心：北京佑安医院、首都医科大学、哈尔滨医科大学附属第四医院、秦皇岛市第三医院和通辽市传染病医院。 所有婴儿在出生后均接种了 3 剂 HBV 疫苗（0、1、6）和 1 剂 HBIG。
比较组 B：接受 TDF 治疗的 CHB 孕妇
该回顾性队列 B 组由 120 例 HBsAg 和 HBeAg 双阳性且 HBV DNA 水平≥ 2 × 10^6 IU/mL 的孕妇组成。 该组孕妇的所有病例均来自本研究涉及的四个治疗中心：北京佑安医院、首都医科大学、哈尔滨医科大学附属第四医院、秦皇岛市第三医院和通辽市传染病医院。 孕妇从妊娠第 28 周开始接受 TDF（每天口服 300 毫克）治疗，并在分娩时停药。 所有婴儿在出生后均接种了 3 剂 HBV 疫苗（0、1、6）和 1 剂 HBIG。
药品：Tenofovir Disoproxil Fumarate 300 MG 口服片剂
病毒载量 ≥ 2 × 10^6 IU / mL 的 CHB 孕妇从妊娠第 28 周至婴儿分娩每天口服替诺福韦地索普西富马酸盐 300 mg，以预防母婴传播。
其他名称：
  • 威瑞德

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
两组婴儿28周龄时感染乙型肝炎比例的评估
大体时间：从出生之日起至24-28周龄
比较三个研究组之间的 MTCT 率并证明疗效非劣效性。 母婴传播率定义为 28 周龄时血清 HBV DNA >20 IU/mL 和/或 HBsAg 阳性的婴儿比例。
从出生之日起至24-28周龄
评估每个婴儿组的先天性缺陷和/或畸形率以进行比较
大体时间：从出生之日起至 28 周龄
先天性缺陷和/或畸形率定义为在研究​​期间发现的具有上述异常的婴儿的比例。 将比较所有相应组中确定的患有先天性缺陷和/或畸形的婴儿比例。
从出生之日起至 28 周龄
TDF/TAF 治疗的耐受性：由于研究期间的不良事件而停止接受 TDF/TAF 治疗的母亲的百分比
大体时间：妊娠第 28 周至分娩，平均妊娠第 36 周。
评估由于研究期间的不良事件而不能耐受 TDF/TAF 治疗的患者中止治疗的频率。 将比较所有相应组中确定的停止 TAF 治疗的母亲比例。
妊娠第 28 周至分娩，平均妊娠第 36 周。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
分娩时母体 HBV DNA 水平降低的评估
大体时间：交货时
与开始 TAF/TDF 之前的基线相比，评估分娩时母体 HBV DNA 水平 (IU/mL) > 20,000 IU/mL 降低的母亲的百分比。 将比较所有相应组中确定的分娩时母体 HBV DNA 水平 (IU/mL) > 20,000 IU/mL 降低的母亲比例。
交货时
研究期间母体血清学结果：研究期间 HBsAg 或/和 HBeAg 丢失/血清转化的母亲百分比
大体时间：妊娠第 24-28 周至产后第 28 周
评估在研究期间 HBsAg 或/和 HBeAg 丢失/血清转化的母亲的百分比。 损失定义为在试验结束时显示阴性 HBsAg/HBeAg 结果的测试，假设基线时各自的测试结果为阳性。 血清转化定义为在试验结束时显示 HBsAg 阴性和 HBsAb 结果阳性，或 HBeAg 阴性和 HBeAb 结果阳性（基线时 HBsAg/HBeAg 测试结果为阳性）的测试。 将比较所有相应组中确定的经历丧失/血清转化的母亲的比例。
妊娠第 24-28 周至产后第 28 周
按 CTCAE v 5.0 分层的母亲治疗中出现的不良事件发生率
大体时间：妊娠第 24-28 周至产后第 28 周
评估在研究期间发生不良事件的母亲的百分比，根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版进行分级。 将比较所有相应组中确定的经历不良事件的母亲的比例。
妊娠第 24-28 周至产后第 28 周
按 CTCAE v 5.0 分层的婴儿治疗中出现的不良事件发生率
大体时间：出生时至婴儿年龄第 28 周
评估在研究期间发生不良事件的婴儿的百分比，根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版进行分级。 将比较所有相应组中确定的经历不良事件的婴儿的比例。
出生时至婴儿年龄第 28 周
丙氨酸转移酶 (ALT) 水平在正常范围内的母亲百分比
大体时间：妊娠第 24-28 周至产后第 28 周
计算产后 28 周时 ALT (U/L) 水平保持在对治疗有反应的正常范围内的母亲的百分比。 将比较所有相应组中 ALT 水平保持在正常范围内的母亲的比例。
妊娠第 24-28 周至产后第 28 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

New Discovery LLC

调查人员

  • 首席研究员：Zhongping Duan, MD、Capital Medical University, Beijing You'an Hospital
  • 学习椅：Calvin Q Pan, MD、NYU Langone Health

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2019年4月9日

初级完成 (预期的)

2020年9月30日

研究完成 (预期的)

2020年9月30日

研究注册日期

首次提交

2019年12月21日

首先提交符合 QC 标准的

2020年1月17日

首次发布 (实际的)

2020年1月23日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年1月23日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年1月17日

最后验证

2020年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 2017ZX10201201-001

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

未定

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

是的

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