Kronisk HBV-infektion hos gravide kvinder, der tager TAF for at forhindre vertikal transmission

Mor-til-barn-overførsel er hovedvejen for overførsel af HBV i Kina, og omkring 30% - 50% af kroniske HBV-bærere er inficeret af denne vej. Selvom den nuværende hepatitis B-vaccine kombineret med hepatitis B-immunoglobulinskemaet har opnået fremragende resultater, forekommer omkring 5% - 10% af transmissionsforebyggelsessvigt stadig. Mere end 90 % af nyfødte vil udvikle kronisk infektion efter HBV-infektion, og omkring en fjerdedel vil i sidste ende udvikle skrumpelever og/eller hepatocellulært karcinom, hvilket er ekstremt alvorligt. Derfor er en forbedring og optimering af den nuværende transmissionsforebyggelsesteknologi og -program til yderligere at øge succesraten for HBV mor-til-barn forebyggelse at reducere overførslen og forekomsten af ​​HBV i Kina, reducere byrden af ​​hepatitis B sygdom og opnå " treårsplan" og "to satser" mål.

I øjeblikket er gravide kvinders blod hepatitis B-virusbelastning ≥ 2 × 10^5 IE/mL før fødslen den vigtigste risikofaktor, der påvirker smitteforebyggelse, og om spædbarnsinfektion opstår. For gravide kvinder med høj HBV-virusmængde kan antiviral behandling under graviditet yderligere reducere mor-til-barn-overførsel af HBV. Tidligere undersøgelser har bekræftet, at tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) 300mg som enkeltbehandling eller kombinationsbehandling har god sikkerhed og antiviral aktivitet, og kan bruges som en høj viral belastning ved kronisk HBV-infektion som førstevalgs antiviral behandling til gravide kvinder. Tenofovir alafenamid (TAF) er en førstelinjebehandling af kronisk hepatitis B. Dens specifikation er 25 mg. Det er en RNA-afhængig DNA-polymerasehæmmer. Midlet er et oralt prodrug af tenofovir (TFV), der ligner TDF. Fordi dosis er meget lavere end TDF, er forekomsten af ​​bivirkninger signifikant lavere end TDF, men den kliniske effekt svarer til TDF. Undersøgelser har rapporteret, at TAF-behandling af HBeAg-positive kronisk hepatitis B-patienter, ved 96 ugers HBsAg- og HBeAg-negativ rate, serologisk konverteringsrate, ALT-normaliseringshastighed osv. ikke var statistisk anderledes end TDF-behandlingsgruppen. Incidensen af ​​≥ 5 % reduktion i hofteknogle- og rygsøjlens knogletæthed samt ≥ 5 % reduktion i estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) fra baseline var signifikant lavere end i TDF-behandlingsgruppen. TAF anbefales som det foretrukne lægemiddel til behandling af kronisk hepatitis B.

Omfattende tidligere data om gravide kvinder (over 3.000 eksponeringsudfald) har vist, at der ikke er nogen misdannelser eller føtal/nyfødt toksicitet forbundet med TDF. Der findes dog ingen sådanne data for TAF. I øjeblikket er TAF blevet godkendt af State Food and Drug Administration (SFDA) og markedsført i Kina i december 2018. SFDA Label har foreslået, at TAF kan overvejes under graviditet, hvis det er nødvendigt. Det er ikke blevet rapporteret, om anvendelsen af ​​TAF hos gravide kvinder kan opnå bedre virkninger og sikkerhed ved moder-til-barn-transmissionsforebyggelse, og det er fokus for denne aktuelle undersøgelse.

Dette er et multicenter, prospektivt, tredobbelt kohortestudie fra svangerskabsalderen på 28 uger i graviditeten til post-partum uge 28. Tilmeldingen fra 4 centre (Beijing You'an Hospital, Capital Medical University, det fjerde tilknyttede hospital ved Harbin Medical University, det tredje hospital i byen Qinhuangdao, Indre Mongoliet Tongliao infektionssygdomshospital) vil være begrænset til prøvebalance. Konsekutive 120 HBeAg-positive og HBV DNA-niveauer ≥ 2 × 10^6 IE/mL gravide kvinder vil blive tilmeldt TAF (25 mg oral daglig) behandling fra de førnævnte 4 centre, på hinanden følgende 120 HBeAg-positive og HBV DNA-niveauer × 2 . 10^6 IE/ml gravide kvinder vil blive optaget til at modtage TDF (300 mg oral daglig) behandling, og en historisk kohorte af på hinanden følgende stærkt viremiske mødre med HBV DNA-niveauer ≥ 2 × 10^6 IE/ml vil blive tilmeldt retrospektivt som kontrol gruppe. Patienter i den TAF-behandlede gruppe vil modtage TAF fra og med 28. svangerskabsuge indtil fødslen (hvis leverfunktionen er unormal ved fødslen, dvs. ALT≥5×ULN, kan behandlingen fortsættes efter ønske fra den gravide og den gravide. laboratorieundersøgelser). Alle spædbørn vil modtage passiv-aktiv immunprofylakse. Efter moderens ønske opsamles modermælken hver dag i 5-7 dage til TAF-koncentrationsbestemmelse. I dette forsøg, når kreatininclearance er mindre end 15 ml/min, vil forsøgspersonerne seponere lægemidlet permanent. Forsøgspersoner med permanent seponering (enten før eller efter seponering i henhold til protokollen) blev fulgt op hver 4. uge indtil 16. uger efter seponering, eller indtil de modtog ny antiviral behandling. Det primære endepunkt var hastigheden af ​​mor-til-barn-overførsel i TAF-behandlede gruppe sammenlignet med kontrolgruppe. Tolerancen og sikkerheden i TAF-behandlet gruppe, herunder medfødt misdannelsesrate hos spædbørn. Det sekundære effektmål var faldet i HBV-DNA-niveau ved fødslen, clearance og serokonversionshastighed af HBsAg eller/og HBeAg, ALAT-normalisering og andre bivirkninger hos mødre og spædbørn.

Til sammenligning vil der være to komparative arme af mødre, hvis graviditeter blev fulgt på et enkelt center, Capital Medical University, Beijing Youan Hospital. Arm B vil bestå af 120 på hinanden følgende HBeAg-positive og HBV-DNA-niveauer ≥ 2 × 10^6 IE/mL gravide kvinder, der er indskrevet til at modtage TDF (300 mg oral daglig) behandling, med alle behandlingsvariabler konstante med TAF-behandlingsgruppen til at fungere som en styring. TDF-behandlingen for arm B starter i svangerskabsuge 28 indtil fødslen. Arm C vil bestå af 360 HBeAg-positive og HBV-DNA-niveauer ≥ 2 × 10^6 IE/ml gravide kvinder, der ikke modtog nogen antiviral behandling under graviditeten. Denne tredje gruppe er en historisk kohorte, der retrospektivt vil blive tilmeldt som en ekstra komparativ arm til yderligere sammenligning og analyse.