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Infecção crônica por HBV em mulheres grávidas que tomam TAF para prevenir a transmissão vertical

17 de janeiro de 2020 atualizado por: New Discovery LLC

Infecção crônica por HBV em mulheres grávidas que tomam TAF para prevenir a transmissão de mãe para filho no terceiro trimestre: um estudo multicêntrico e prospectivo

A transmissão de mãe para filho é a principal via de transmissão do Vírus da Hepatite B (VHB) na China, e cerca de 30% a 50% dos portadores crônicos do VHB são infectados por ela. Embora a atual vacina contra hepatite B combinada com o esquema de imunoglobulina para hepatite B tenha alcançado excelentes resultados, cerca de 5% a 10% das crianças nascidas de mães com hepatite B crônica (CHB) ainda estão infectadas. Uma carga de vírus da hepatite B no sangue da gestante ≥ 2 × 10^5 UI/mL antes do parto é o principal fator de risco para falha na prevenção da transmissão. Dois estudos randomizados controlados (RCT) recentes mostraram que o uso de fumarato de tenofovir disoproxil (TDF) em mães HBsAg positivas altamente virêmicas pode reduzir com segurança a taxa de transmissão vertical em comparações entre grupos de pacientes tratados e não tratados com TDF. O tenofovir alafenamida (TAF) é o sucessor do TDF, e ambos os medicamentos têm um mecanismo de ação semelhante para reduzir os níveis de DNA do VHB e normalizar a alanina aminotransferase (ALT) sérica em pacientes com hepatite B crônica (CHB). No entanto, o TAF tem um perfil de segurança melhor com menos efeitos adversos na densidade mineral óssea do quadril e da coluna e na função renal. Atualmente, o TAF foi aprovado pela Administração Estatal de Alimentos e Medicamentos e comercializado na China em dezembro de 2018. No rótulo do medicamento, foi sugerido que o TAF pode ser considerado durante a gravidez, se necessário. No entanto, não foi relatado se a aplicação de TAF em gestantes pode alcançar melhores efeitos e segurança na prevenção da transmissão vertical. Este estudo multicêntrico prospectivo, de braço triplo, busca avaliar a eficácia e segurança do TAF na prevenção da transmissão de mãe para filho em comparação com uma coorte retrospectiva de mães que foram tratadas com TDF.

Visão geral do estudo

Status

Desconhecido

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

A transmissão de mãe para filho é a principal via de transmissão do VHB na China, e cerca de 30% a 50% dos portadores crônicos do VHB são infectados por essa via. Embora a atual vacina contra hepatite B combinada com esquema de imunoglobulina para hepatite B tenha alcançado excelentes resultados, cerca de 5% - 10% de falha na prevenção da transmissão ainda ocorre. Mais de 90% dos recém-nascidos desenvolverão infecção crônica após a infecção pelo VHB, e cerca de um quarto acabará por desenvolver cirrose e/ou carcinoma hepatocelular, o que é extremamente grave. Portanto, melhorar e otimizar a atual tecnologia e programa de prevenção da transmissão para aumentar ainda mais a taxa de sucesso da prevenção do HBV de mãe para filho é reduzir a transmissão e a prevalência do HBV na China, reduzir a carga da doença da hepatite B e alcançar o " plano de três anos" e metas de "duas taxas".

Atualmente, a carga do vírus da hepatite B no sangue de mulheres grávidas ≥ 2 × 10^5 UI/mL antes do parto é o principal fator de risco que afeta a prevenção da transmissão e a ocorrência de infecção infantil. Para mulheres grávidas com alta carga viral do VHB, a terapia antiviral durante a gravidez pode reduzir ainda mais a transmissão do VHB de mãe para filho. Estudos anteriores confirmaram que o tenofovir disoproxil fumarato (TDF) 300 mg como terapia única ou terapia combinada tem boa segurança e atividade antiviral e pode ser usado como uma alta carga viral para infecção crônica por HBV como tratamento antiviral de primeira linha para mulheres grávidas. O tenofovir alafenamida (TAF) é o tratamento de primeira linha para a hepatite B crônica. Sua especificação é de 25mg. É um inibidor da DNA polimerase dependente de RNA. O agente é um pró-fármaco oral de tenofovir (TFV), semelhante ao TDF. Como a dosagem é muito menor do que o TDF, a incidência de reações adversas é significativamente menor do que o TDF, mas a eficácia clínica é equivalente ao TDF. Estudos relataram que o tratamento com TAF de pacientes com hepatite B crônica HBeAg-positivo, taxa negativa de HBsAg e HBeAg de 96 semanas, taxa de conversão sorológica, taxa de normalização de ALT etc. não foram estatisticamente diferentes do grupo de tratamento com TDF. A incidência de redução ≥ 5% na densidade óssea do quadril e da coluna, bem como redução ≥ 5% na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) desde o início foram significativamente menores do que no grupo de tratamento com TDF. O TAF é recomendado como droga de escolha para o tratamento da hepatite B crônica.

Extensos dados anteriores sobre mulheres grávidas (mais de 3.000 resultados de exposição) mostraram que não há malformações ou toxicidade fetal/recém-nascida associada ao TDF. No entanto, esses dados não existem para o TAF. Atualmente, o TAF foi aprovado pela Administração Estatal de Alimentos e Medicamentos (SFDA) e comercializado na China em dezembro de 2018. O rótulo SFDA sugeriu que o TAF pode ser considerado durante a gravidez, se necessário. Não foi relatado se a aplicação de TAF em mulheres grávidas pode alcançar melhores efeitos e segurança na prevenção da transmissão vertical, e é o foco deste estudo atual.

Este é um estudo de coorte multicêntrico, prospectivo, de braço triplo, desde a idade gestacional de 28 semanas na gravidez até a 28ª semana pós-parto. A inscrição de 4 centros (Beijing You'an Hospital, Capital Medical University, o quarto hospital afiliado da Harbin Medical University, o terceiro hospital da cidade de Qinhuangdao, hospital de doenças infecciosas da Mongólia Interior Tongliao) será limitada ao equilíbrio da amostra. Níveis consecutivos de 120 HBeAg-positivos e HBV DNA ≥ 2 × 10^6 UI/mL gestantes serão inscritos para receber tratamento com TAF (25mg oral diariamente) dos 4 centros acima mencionados, 120 HBeAg-positivos consecutivos e níveis de HBV DNA ≥ 2 × Mulheres grávidas de 10^6 UI/mL serão inscritas para receber tratamento com TDF (300mg oral diariamente), e uma coorte histórica de mães consecutivas altamente virêmicas com níveis de DNA do VHB ≥ 2 × 10^6 UI/mL será retrospectivamente inscrita como controle grupo. As pacientes do grupo tratado com TAF receberão TAF a partir da 28ª semana de gestação até o parto (se a função hepática estiver anormal no parto, ou seja, ALT≥5×LSN, o tratamento pode ser continuado de acordo com a vontade da gestante e o testes laboratoriais). Todos os lactentes receberão imunoprofilaxia passiva-ativa. De acordo com a vontade da mãe, o leite materno é coletado todos os dias durante 5-7 dias para determinação da concentração de TAF. Neste ensaio, quando a depuração da creatinina for inferior a 15 mL/min, os indivíduos descontinuarão a droga permanentemente. Os indivíduos com descontinuação permanente (antes ou após a descontinuação de acordo com o protocolo) foram acompanhados a cada 4 semanas até 16 semanas após a descontinuação ou até receberem novo tratamento antiviral. O endpoint primário foi a taxa de transmissão de mãe para filho no grupo tratado com TAF em comparação com o grupo de controle. A tolerância e segurança no grupo tratado com TAF, incluindo a taxa de malformação congênita de bebês. O endpoint secundário de eficácia foi a diminuição do nível de HBV DNA no parto, a depuração e taxa de soroconversão de HBsAg ou/e HBeAg, normalização de ALT e outros eventos adversos de mães e bebês.

Para comparação, haverá dois braços comparativos de mães cujas gestações foram acompanhadas em um único centro, Capital Medical University, Beijing Youan Hospital. O braço B consistirá em 120 níveis consecutivos de HBeAg-positivo e HBV DNA ≥ 2 × 10^6 UI/mL mulheres grávidas inscritas para receber tratamento com TDF (300 mg oral diariamente), com todas as variáveis ​​de tratamento constantes com o grupo de tratamento TAF para atuar como um ao controle. O tratamento com TDF para o braço B começará na 28ª semana de gestação até o parto. O braço C consistirá em 360 HBeAg-positivos e níveis de DNA do HBV ≥ 2 × 10^6 UI/mL em mulheres grávidas que não receberam nenhum tratamento antiviral durante a gravidez. Este terceiro grupo é uma coorte histórica que será incluída retrospectivamente como um braço comparativo adicional para posterior comparação e análise.

Tipo de estudo

Observacional

Inscrição (Antecipado)

600

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • China
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, China, 100069
        • Recrutamento
        • Beijing You'an Hospital, Capital Medical University
        • Contato:
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Yu Chen, MD
        • Subinvestigador:
          • Yunxia Zhu, MD
    • Hebei
      • Qinhuangdao, Hebei, China, 066000
        • Recrutamento
        • The Third Hospital of Qinhuangdao City
        • Investigador principal:
          • Lihua Cao, MD
        • Contato:
        • Contato:
          • Lihua Cao, MD
          • Número de telefone: (+86) 13091372777
          • E-mail: clh2777@163.com
        • Subinvestigador:
          • Peili Zhao, MD
    • Heilongjiang
      • Harbin, Heilongjiang, China, 150001
        • Recrutamento
        • Department of Infectious Disease,The Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University
        • Contato:
        • Contato:
          • Liying Zhu, MD
          • Número de telefone: (+86) 13199561586
          • E-mail: zlyhmu@163.com
        • Investigador principal:
          • Liying Zhu, MD
        • Subinvestigador:
          • Lihua Zhong, MD
    • Inner Mongolia Autonomous Region
      • Tongliao, Inner Mongolia Autonomous Region, China, 028000
        • Recrutamento
        • Tongliao Infectious Disease Hospital
        • Contato:
          • Min Li, MD
          • Número de telefone: +86-15947435532
          • E-mail: ixhai@126.com
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Baiyila Han, MD
        • Subinvestigador:
          • Shuyi Suo, MD
        • Subinvestigador:
          • Dongmei Wei, MD

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

20 anos a 35 anos (Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Fêmea

Método de amostragem

Amostra Não Probabilística

População do estudo

Um total de 600 (120 TAF braço A, 120 TDF braço B, 360 braço C) mães grávidas CHB com alta carga virêmica de DNA de HBV, ou seja, ≥ 2 × 10^6 UI/mL, foram incluídas neste estudo abrangendo quatro centros. 120 mães foram inscritas prospectivamente para tomar TAF 25 mg por via oral em quatro centros e 120 mães foram inscritas prospectivamente para tomar TDF 300 mg por via oral apenas no Beijing Youan Hospital, ambos os braços desde a 28ª semana gestacional até o parto de seu bebê (se a função hepática for anormal no momento do parto, ou seja, ALT≥5×LSN, o tratamento pode ser continuado de acordo com a vontade da gestante e os exames laboratoriais). Uma coorte histórica de 360 ​​mães consecutivas altamente virêmicas que não receberam tratamento antiviral no Beijing Youan Hospital será retrospectivamente inscrita como grupo de controle.

Descrição

Critério de inclusão:

  • Testes séricos positivos para HBsAg e HBeAg
  • Carga virêmica do DNA do VHB ≥ 2 × 10^6 UI/mL
  • A mãe deve ter entre 20 e 35 anos
  • A mãe deve passar por testes perinatais e parto em sua respectiva instituição de estudo
  • A mãe deve manter uma boa adesão aos protocolos/instruções do estudo, bem como quaisquer intervenções necessárias conforme determinado pela equipe local de investigação do estudo.
  • O paciente deve entender e assinar de bom grado um formulário de consentimento informado fornecido na inscrição.

Critério de exclusão:

  • Co-infecção com as seguintes doenças: HIV-1, Vírus da Hepatite A, Vírus da Hepatite C, Vírus da Hepatite D, Vírus da Hepatite E ou doenças sexualmente transmissíveis.
  • História de aborto espontâneo ou malformações congênitas em qualquer gravidez anterior.
  • Tratamento antiviral anterior (exceto o uso de medicamentos antivirais para prevenir MTCT em gravidez anterior e medicamentos antivirais que foram descontinuados por mais de 6 meses antes desta gravidez)
  • Disfunção renal anterior
  • Câncer de fígado ou descompensação hepática
  • Depuração de creatinina <100 mL/min
  • Hipofosfatemia
  • Hemoglobina <80g/L
  • Contagem de neutrófilos <1 × 10 ^ 9 / L
  • ALT (U/L) maior que 5x o limite superior do normal
  • Bilirrubina total > 34,2 umol/L
  • Albumina <25g/L
  • Qualquer risco clínico/sinais de aborto
  • Uso concomitante de drogas nefrotóxicas, esteróides, drogas citotóxicas, anti-inflamatórios não esteróides ou moduladores imunológicos
  • Cônjuge tem hepatite B crônica

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Modelos de observação: Coorte
  • Perspectivas de Tempo: Prospectivo

Coortes e Intervenções

Grupo / Coorte
Intervenção / Tratamento
Braço de Tratamento A: Mães CHB tratadas com TAF durante a Gravidez
120 mulheres grávidas com níveis duplos positivos de HBsAg e HBeAg e HBV DNA ≥ 2 × 10^6 UI/mL foram recrutadas de todos os quatro centros de tratamento. As mães foram inscritas e observadas da semana gestacional 24-28 até a semana pós-parto 28, e tratadas com TAF (25mg oral diariamente) da semana gestacional 28 até o parto (se a função hepática for significativamente anormal após o parto, ou seja, ALT ≥ 5 × Upper Limite do Normal (LSN), o medicamento antiviral oral pode ser continuado de acordo com a vontade da gestante e os resultados do teste). Todos os bebês receberam 3 vacinas contra o HBV (0, 1, 6) e 1 imunoglobulina de rotina contra hepatite B (HBIG) após o nascimento. Todos os bebês foram acompanhados até 2 anos. De acordo com a vontade da mãe, se a mãe concordar em coletar o leite materno e determinar a concentração de TAF, o leite materno será coletado todos os dias e coletado continuamente por 5 a 7 dias para medição da concentração de TAF. A hora da última dose de TAF tomada, bem como o tempo entre a coleta do leite e o parto foram registrados.
Medicamento: Tenofovir Alafenamida 25 mg
Tenofovir Alafenamida 25 mg, por via oral diariamente foi tomado por mães grávidas com CHB com carga viral ≥ 2 × 10^6 UI / mL da semana gestacional 28 até o parto para prevenir a transmissão vertical.
Outros nomes:
  • Vemlidy
Braço Comparativo C: Mães Grávidas CHB
Este braço C consiste em 360 casos de gestantes com HBsAg e HBeAg duplo positivo e nível de HBV DNA ≥ 2 × 10^6 UI/mL. As mães nesta coorte histórica não receberam nenhum tratamento antiviral durante a gravidez. Todos os casos de gestantes neste braço foram extraídos dos quatro centros de tratamento envolvidos neste estudo: Beijing You'an Hospital, Capital Medical University, Fourth Hospital Affiliated to Harbin Medical University, Third Hospital of Qinhuangdao e Tongliao Infectious Disease Hospital. Todos os bebês receberam 3 doses de vacina HBV (0, 1, 6) e 1 dose de HBIG após o nascimento.
Braço Comparativo B: Grávidas CHB tratadas com TDF
Este braço de coorte retrospectivo B consiste em 120 casos de mulheres grávidas com níveis duplo-positivos de HBsAg e HBeAg e HBV DNA ≥ 2 × 10^6 UI/mL. Todos os casos de gestantes neste braço foram extraídos dos quatro centros de tratamento envolvidos neste estudo: Beijing You'an Hospital, Capital Medical University, Fourth Hospital Affiliated to Harbin Medical University, Third Hospital of Qinhuangdao e Tongliao Infectious Disease Hospital. As gestantes foram tratadas com TDF (300mg via oral diariamente) a partir da 28ª semana de gestação e descontinuaram a droga no momento do parto. Todos os bebês receberam 3 doses de vacina HBV (0, 1, 6) e 1 dose de HBIG após o nascimento.
Medicamento: Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg comprimido oral
Tenofovir Disoproxil Fumarate 300 mg, por via oral diariamente foi tomado por mães grávidas CHB com carga viral ≥ 2 × 10^6 UI / mL da semana gestacional 28 até o parto para prevenir TV.
Outros nomes:
  • Viread

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Avaliação da proporção de lactentes infectados com hepatite B com 28 semanas de idade nos dois grupos
Prazo: Desde a data de nascimento até a idade de 24-28 semanas
Compare as taxas de MTCT entre os três braços do estudo e demonstre a não inferioridade na eficácia. A taxa de MTCT é definida como a proporção de lactentes com HBV DNA >20 UI/mL e/ou positividade para HBsAg às 28 semanas de idade.
Desde a data de nascimento até a idade de 24-28 semanas
Avaliação de defeitos congênitos e/ou taxas de malformação em cada grupo infantil para comparação
Prazo: Da data de nascimento até a idade de 28 semanas
As taxas de defeitos congênitos e/ou malformações são definidas como a proporção de bebês com as anormalidades acima mencionadas descobertas durante o período do estudo. A proporção de bebês que apresentam defeitos congênitos e/ou malformações conforme determinado em todos os respectivos grupos será comparada.
Da data de nascimento até a idade de 28 semanas
Tolerabilidade da terapia com TDF/TAF: Porcentagem de mães que descontinuam a terapia com TDF/TAF devido ao(s) evento(s) adverso(s) durante o estudo
Prazo: Semana gestacional 28 até o parto de seu bebê, em média na semana gestacional 36.
Avaliar a frequência de descontinuação do tratamento em pacientes que não toleraram a terapia com TDF/TAF devido a evento(s) adverso(s) durante o estudo. A proporção de mães que descontinuam a terapia com TAF conforme determinado em todos os respectivos grupos será comparada.
Semana gestacional 28 até o parto de seu bebê, em média na semana gestacional 36.

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Avaliação da redução dos níveis de DNA do VHB materno no parto
Prazo: Na entrega
Avalie a porcentagem de mães com redução dos níveis maternos de DNA do VHB (UI/mL) > 20.000 UI/mL no parto em comparação com a linha de base antes de iniciar o TAF/TDF. Será comparada a proporção de mães que experimentaram uma redução dos níveis maternos de HBV DNA (UI/mL) > 20.000 UI/mL no parto, conforme determinado em todos os respectivos grupos.
Na entrega
Resultados sorológicos maternos durante o estudo: Porcentagem de mães que perderam/soroconversão de HBsAg ou/e HBeAg durante o estudo
Prazo: Semana gestacional 24-28 semana até a semana pós-parto 28
Avaliar a porcentagem de mães que perderam/soroconversão de HBsAg ou/e HBeAg durante o estudo. A perda é definida por um teste mostrando um resultado negativo de HBsAg/HBeAg no final do teste, dado um resultado de teste positivo respectivo na linha de base. Uma seroconversão é definida como um teste que mostra um resultado negativo de HBsAg e um resultado positivo de HBsAb, ou um resultado negativo de HBeAg e um resultado positivo de HBeAb no final do ensaio, dado um resultado de teste HBsAg/HBeAg positivo na linha de base. A proporção de mães que sofrem perda/seroconversão conforme determinado em todos os respectivos grupos será comparada.
Semana gestacional 24-28 semana até a semana pós-parto 28
Incidência de eventos adversos emergentes do tratamento em mães, conforme estratificado pelo CTCAE v 5.0
Prazo: Semana gestacional 24-28 até pós-parto Semana 28
avalie a porcentagem de mães que apresentaram eventos adversos durante o estudo, classificada pelo Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versão 5.0. A proporção de mães que tiveram eventos adversos conforme determinado em todos os grupos respectivos será comparada.
Semana gestacional 24-28 até pós-parto Semana 28
Incidência de eventos adversos emergentes do tratamento em lactentes conforme estratificado pelo CTCAE v 5.0
Prazo: Desde o nascimento até a idade infantil Semana 28
Avaliar a porcentagem de lactentes que apresentaram eventos adversos durante o estudo, classificados pelo Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versão 5.0. A proporção de bebês que apresentam eventos adversos conforme determinado em todos os respectivos grupos será comparada.
Desde o nascimento até a idade infantil Semana 28
Porcentagem de mães com níveis de alanina transferase (ALT) dentro do limite normal
Prazo: Semana gestacional 24-28 até pós-parto semana 28
Calcular a porcentagem de mães nas 28 semanas pós-parto cujos níveis de ALT (U/L) permanecem dentro do limite normal em resposta à terapia. Será comparada a proporção de mães cujos níveis de ALT permanecem dentro do limite normal determinado em todos os respectivos grupos.
Semana gestacional 24-28 até pós-parto semana 28

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

New Discovery LLC

Investigadores

  • Investigador principal: Zhongping Duan, MD, Capital Medical University, Beijing You'an Hospital
  • Cadeira de estudo: Calvin Q Pan, MD, NYU Langone Health

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

9 de abril de 2019

Conclusão Primária (Antecipado)

30 de setembro de 2020

Conclusão do estudo (Antecipado)

30 de setembro de 2020

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

21 de dezembro de 2019

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

17 de janeiro de 2020

Primeira postagem (Real)

23 de janeiro de 2020

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

23 de janeiro de 2020

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

17 de janeiro de 2020

Última verificação

1 de janeiro de 2020

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 2017ZX10201201-001

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

Indeciso

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Sim

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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