Infección crónica por VHB en mujeres embarazadas que toman TAF para prevenir la transmisión vertical

La transmisión de madre a hijo es la principal vía de transmisión del VHB en China, y alrededor del 30 % al 50 % de los portadores crónicos del VHB se infectan por esta vía. Aunque la vacuna actual contra la hepatitis B combinada con el esquema de inmunoglobulina contra la hepatitis B ha logrado excelentes resultados, aún se producen alrededor del 5% - 10% de fallas en la prevención de la transmisión. Más del 90 % de los recién nacidos desarrollarán una infección crónica después de la infección por el VHB, y aproximadamente una cuarta parte desarrollará finalmente cirrosis y/o carcinoma hepatocelular, que es extremadamente grave. Por lo tanto, mejorar y optimizar la tecnología y el programa de prevención de la transmisión actual para aumentar aún más la tasa de éxito de la prevención del VHB de madre a hijo es reducir la transmisión y la prevalencia del VHB en China, reducir la carga de la enfermedad de la hepatitis B y lograr el " plan de tres años" y metas de "dos tasas".

Actualmente, la carga del virus de la hepatitis B en la sangre de las mujeres embarazadas ≥ 2 × 10^5 UI/ml antes del parto es el principal factor de riesgo que afecta la prevención de la transmisión y la posibilidad de que se produzca una infección infantil. Para las mujeres embarazadas con alta carga viral del VHB, la terapia antiviral durante el embarazo puede reducir aún más la transmisión maternoinfantil del VHB. Estudios previos han confirmado que tenofovir disoproxil fumarato (TDF) 300 mg como terapia única o terapia combinada tiene buena seguridad y actividad antiviral, y puede usarse como una carga viral alta para la infección crónica por VHB como tratamiento antiviral de primera línea para mujeres embarazadas. Tenofovir alafenamida (TAF) es un tratamiento de primera línea para la hepatitis B crónica. Su especificación es de 25 mg. Es un inhibidor de la ADN polimerasa dependiente de ARN. El agente es un profármaco oral de tenofovir (TFV), similar al TDF. Debido a que la dosis es mucho más baja que la de TDF, la incidencia de reacciones adversas es significativamente menor que la de TDF, pero la eficacia clínica es equivalente a la de TDF. Los estudios han informado que el tratamiento con TAF de pacientes con hepatitis B crónica positivos para HBeAg, a las 96 semanas, la tasa de HBsAg y HBeAg negativo, la tasa de conversión serológica, la tasa de normalización de ALT, etc. no fueron estadísticamente diferentes del grupo de tratamiento con TDF. La incidencia de una reducción de ≥ 5 % en la densidad ósea de la cadera y la columna vertebral, así como una reducción de ≥ 5 % en la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) desde el inicio, fueron significativamente más bajas que las del grupo de tratamiento con TDF. TAF se recomienda como el fármaco de elección para el tratamiento de la hepatitis B crónica.

Numerosos datos anteriores sobre mujeres embarazadas (más de 3000 resultados de exposición) han demostrado que no hay malformaciones o toxicidad fetal/recién nacido asociada con TDF. Sin embargo, no existen tales datos para TAF. Actualmente, TAF ha sido aprobado por la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos (SFDA) y comercializado en China en diciembre de 2018. SFDA Label ha sugerido que se puede considerar TAF durante el embarazo si es necesario. No se ha informado si la aplicación de TAF en mujeres embarazadas puede lograr mejores efectos y seguridad en la prevención de la transmisión de madre a hijo, y es el enfoque de este estudio actual.

Este es un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico de tres brazos desde la edad gestacional de 28 semanas en el embarazo hasta la semana 28 después del parto. La inscripción de 4 centros (Beijing You'an Hospital, Capital Medical University, el Cuarto Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Harbin, el tercer hospital de la ciudad de Qinhuangdao, el hospital de enfermedades infecciosas Tongliao de Mongolia Interior) tendrá un tope para el equilibrio de la muestra. Se inscribirán 120 mujeres embarazadas consecutivas con HBeAg positivo y niveles de ADN del VHB ≥ 2 × 10^6 UI/mL para recibir tratamiento TAF (25 mg por vía oral al día) de los 4 centros antes mencionados, 120 consecutivas con niveles de ADN del VHB y HBeAg positivo ≥ 2 × Se inscribirá a mujeres embarazadas con 10 ^ 6 UI/mL para recibir tratamiento con TDF (300 mg orales diarios), y se inscribirá retrospectivamente como control una cohorte histórica de madres consecutivas altamente virémicas con niveles de ADN del VHB ≥ 2 × 10 ^ 6 UI/mL. grupo. Las pacientes del grupo tratado con TAF recibirán TAF a partir de la semana 28 de gestación hasta el parto (si la función hepática es anormal en el parto, es decir, ALT≥5×LSN, el tratamiento puede continuarse según los deseos de la mujer embarazada y el Pruebas de laboratorio). Todos los bebés recibirán inmunoprofilaxis pasivo-activa. De acuerdo con los deseos de la madre, la leche materna se recolecta todos los días durante 5 a 7 días para determinar la concentración de TAF. En este ensayo, cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 15 ml/min, los sujetos suspenderán el fármaco de forma permanente. Los sujetos con discontinuación permanente (ya sea antes o después de la discontinuación según el protocolo) fueron seguidos cada 4 semanas hasta 16 semanas después de la discontinuación, o hasta que recibieron un nuevo tratamiento antiviral. El criterio principal de valoración fue la tasa de transmisión de madre a hijo en el grupo tratado con TAF en comparación con el grupo de control. La tolerancia y la seguridad en el grupo tratado con TAF, incluida la tasa de malformación congénita de los bebés. El criterio de valoración secundario de eficacia fue la disminución del nivel de ADN del VHB en el parto, la tasa de eliminación y seroconversión de HBsAg o/y HBeAg, la normalización de ALT y otros eventos adversos de madres y bebés.

A modo de comparación, habrá dos brazos comparativos de madres cuyos embarazos fueron seguidos en un solo centro, Universidad Médica Capital, Hospital Youan de Beijing. El brazo B constará de 120 mujeres embarazadas consecutivas con HBeAg positivo y niveles de ADN del VHB ≥ 2 × 10^6 UI/mL inscritas para recibir tratamiento con TDF (300 mg orales diarios), con todas las variables de tratamiento constantes con el grupo de tratamiento con TAF para actuar como un control. El tratamiento TDF para el brazo B comenzará en la semana 28 de gestación hasta el parto. El brazo C consistirá en 360 mujeres embarazadas con HBeAg positivo y niveles de ADN del VHB ≥ 2 × 10^6 UI/mL que no recibieron ningún tratamiento antiviral durante el embarazo. Este tercer grupo es una cohorte histórica que se inscribirá retrospectivamente como un brazo comparativo adicional para una mayor comparación y análisis.