Infezione cronica da HBV in donne in gravidanza che assumono TAF per prevenire la trasmissione verticale

La trasmissione da madre a figlio è la principale via di trasmissione dell'HBV in Cina e circa il 30% - 50% dei portatori cronici di HBV sono infettati da questa via. Sebbene l'attuale vaccino contro l'epatite B combinato con lo schema immunoglobulinico dell'epatite B abbia ottenuto risultati eccellenti, si verifica ancora circa il 5% - 10% dei fallimenti nella prevenzione della trasmissione. Oltre il 90% dei neonati svilupperà un'infezione cronica dopo l'infezione da HBV e circa un quarto svilupperà infine cirrosi e/o carcinoma epatocellulare, che è estremamente grave. Pertanto, migliorare e ottimizzare l'attuale tecnologia e il programma di prevenzione della trasmissione per aumentare ulteriormente il tasso di successo della prevenzione da madre a figlio dell'HBV significa ridurre la trasmissione e la prevalenza dell'HBV in Cina, ridurre l'onere della malattia dell'epatite B e raggiungere il " piano triennale" e obiettivi "due rate".

Attualmente, la carica virale dell'epatite B nel sangue delle donne in gravidanza ≥ 2 × 10^5 UI/mL prima del parto è il principale fattore di rischio che influenza la prevenzione della trasmissione e l'eventualità che si verifichi un'infezione infantile. Per le donne in gravidanza con elevata carica virale dell'HBV, la terapia antivirale durante la gravidanza può ridurre ulteriormente la trasmissione da madre a figlio dell'HBV. Precedenti studi hanno confermato che il tenofovir disoproxil fumarato (TDF) 300 mg come terapia singola o in combinazione ha una buona sicurezza e attività antivirale e può essere utilizzato come trattamento antivirale di prima linea per le donne in gravidanza come un'elevata carica virale per l'infezione cronica da HBV. Tenofovir alafenamide (TAF) è un trattamento di prima linea per l'epatite cronica B. La sua specifica è di 25 mg. È un inibitore della DNA polimerasi RNA-dipendente. L'agente è un profarmaco orale del tenofovir (TFV), simile al TDF. Poiché il dosaggio è molto inferiore a TDF, l'incidenza di reazioni avverse è significativamente inferiore a TDF, ma l'efficacia clinica è equivalente a TDF. Gli studi hanno riportato che il trattamento con TAF di pazienti con epatite cronica B HBeAg-positivi, a 96 settimane il tasso di HBsAg e HBeAg negativo, il tasso di conversione sierologica, il tasso di normalizzazione dell'ALT, ecc. non erano statisticamente diversi dal gruppo di trattamento TDF. L'incidenza di una riduzione ≥ 5% della densità ossea dell'anca e della colonna vertebrale, nonché una riduzione ≥ 5% della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) rispetto al basale erano significativamente inferiori a quelle del gruppo di trattamento con TDF. TAF è raccomandato come farmaco di scelta per il trattamento dell'epatite cronica B.

Ampi dati passati su donne in gravidanza (oltre 3.000 esiti di esposizione) hanno dimostrato che non ci sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a TDF. Tuttavia, tali dati non esistono per TAF. Attualmente, TAF è stato approvato dalla State Food and Drug Administration (SFDA) e commercializzato in Cina nel dicembre 2018. L'etichetta SFDA ha suggerito che il TAF può essere preso in considerazione durante la gravidanza, se necessario. Non è stato riportato se l'applicazione di TAF nelle donne in gravidanza possa ottenere migliori effetti e sicurezza nella prevenzione della trasmissione da madre a figlio, ed è l'obiettivo di questo studio attuale.

Questo è uno studio di coorte multicentrico, prospettico, a tre bracci dall'età gestazionale di 28 settimane in gravidanza alla settimana post-partum 28. L'arruolamento da 4 centri (Beijing You'an Hospital, Capital Medical University, Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University, terzo ospedale della città di Qinhuangdao, Inner Mongolia Tongliao malattie infettive hospital) sarà coperto per il bilancio del campione. 120 donne in gravidanza HBeAg-positive e HBV DNA consecutive ≥ 2 × 10^6 IU/mL saranno arruolate per ricevere il trattamento TAF (25 mg per via orale al giorno) dai 4 centri sopra menzionati, 120 donne in gravidanza HBeAg-positive e HBV DNA consecutive ≥ 2 × 10^6 UI/mL di donne in gravidanza saranno arruolate per ricevere il trattamento con TDF (300 mg per via orale al giorno) e una coorte storica di madri consecutive altamente viremiche con livelli di HBV DNA ≥ 2 × 10^6 UI/mL sarà arruolata retrospettivamente come gruppo di controllo gruppo. I pazienti nel gruppo trattato con TAF riceveranno TAF a partire dalla settimana 28 di gestazione fino al parto (se la funzionalità epatica è anormale al momento del parto, cioè ALT≥5×ULN, il trattamento può essere continuato secondo i desideri della gestante e del test di laboratorio). Tutti i neonati riceveranno immunoprofilassi passiva-attiva. Secondo i desideri della madre, il latte materno viene raccolto ogni giorno per 5-7 giorni per la determinazione della concentrazione di TAF. In questo studio, quando la clearance della creatinina è inferiore a 15 ml/min, i soggetti interromperanno definitivamente il farmaco. I soggetti con interruzione permanente (prima o dopo l'interruzione secondo il protocollo) sono stati seguiti ogni 4 settimane fino a 16 settimane dopo l'interruzione o fino a quando non hanno ricevuto un nuovo trattamento antivirale. L'endpoint primario era il tasso di trasmissione da madre a figlio nel gruppo trattato con TAF rispetto al gruppo di controllo. La tolleranza e la sicurezza nel gruppo trattato con TAF, incluso il tasso di malformazioni congenite dei neonati. L'endpoint secondario di efficacia era la diminuzione del livello di HBV DNA al momento del parto, la clearance e il tasso di sieroconversione di HBsAg o/e HBeAg, la normalizzazione dell'ALT e altri eventi avversi di madri e neonati.

Per confronto, ci saranno due bracci comparativi di madri le cui gravidanze sono state seguite in un unico centro, la Capital Medical University, Beijing Youan Hospital. Il braccio B sarà composto da 120 donne in gravidanza HBeAg-positive e HBV DNA consecutive ≥ 2 × 10^6 IU/mL arruolate per ricevere il trattamento con TDF (300 mg per via orale al giorno), con tutte le variabili del trattamento costanti con il gruppo di trattamento TAF che fungerà da controllo. Il trattamento TDF per il braccio B inizierà alla settimana 28 di gestazione fino al parto. Il braccio C sarà composto da 360 donne in gravidanza HBeAg-positive e con livelli di HBV DNA ≥ 2 × 10^6 IU/mL che non hanno ricevuto alcun trattamento antivirale durante la gravidanza. Questo terzo gruppo è una coorte storica che verrà arruolata retrospettivamente come braccio comparativo aggiuntivo per ulteriori confronti e analisi.