PD-1单克隆抗体SHR-1210与阿帕替尼在晚期NSCLC、软组织肉瘤、子宫癌中的临床研究

纳入标准：

1. 年龄18-70岁，男女均可（子宫癌仅限于女性）；
2. NSCLC：经病理证实的晚期（IIIB、IV期）NSCLC，至少有1处可测量病灶符合RECIST v1.1标准，无需局部治疗，其中IIIb期患者无能力，不适合手术或根治性放疗，NSCLC患者已失败于至少一线标准治疗或拒绝接受标准治疗，或化疗不耐受，其中敏感基因突变患者必须经过TKI治疗失败（一线或二线治疗失败的患者可参加本研究） ，EGFR和ALK突变患者必须经历EGFR和ALK抑制剂治疗失败且EGFR T790M突变阴性，对于EGFR T790M阳性患者，第三代EGFR TKI治疗失败。
3. 软组织肉瘤：既往化疗失败或软组织肉瘤敏感复发或转移的远处转移或局部晚期疾病患者。 经研究者判断不适合手术治疗（包括截肢）软组织肉瘤（经病理或细胞学诊断，但不包括胃肠道间质瘤、软骨细胞-骨肿瘤、胚胎/腺泡横纹肌肉瘤、尤文图斯肉瘤、广泛远处转移性软组织肉瘤）的受试者组织肿瘤，如瘢痕疙瘩皮肤纤维肉瘤和炎性肌纤维母细胞肉瘤、恶性周围神经鞘瘤、瘢痕疙瘩皮肤纤维肉瘤、炎性肌纤维母细胞肉瘤、恶性间质性皮肤瘤）（优先考虑：滑膜肉瘤、未分化多线肉瘤、去分化脂肪肉瘤），可测量的病变符合RECIST 1.1 标准。
4. 子宫癌：经病理证实的子宫癌，包括宫颈癌（鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌）、子宫内膜癌和子宫肉瘤，至少有一个符合RECIST 1.1标准的可测量病变，复发/持续性宫颈癌患者，子宫内膜不能通过手术和/或放疗治愈的癌症和子宫肉瘤，至少接受过一线治疗的晚期（IVB 期）、复发/持续性宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤全身化疗患者（有资格参加本研究在一线化疗取得进展后）。
5. 先前抗肿瘤治疗引起的所有急性毒性均在首次给药前 1 天减轻至 0-1 级（根据 NCI CTCAE 4.03 版）或纳入/排除标准指定的水平，但毒性不构成安全性的受试者除外风险）;
6. 能够提供肿瘤标本（6个月内未染色肿瘤标本或福尔马林固定石蜡包埋新鲜组织标本至少20份，治疗前及每次疗效评价的外周血标本4ml）；
7. ECOG评分：0-1分，软组织肉瘤患者可放宽至2分截肢；
8. 预期生存期≥12周；

9. 重要器官功能符合以下要求（不包括筛选时使用任何血液成分和细胞生长因子）；

   1. 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；
   2. 血小板≥100×109/L；
   3. 血红蛋白≥9g/dL；
   4. 血清白蛋白≥3g/dL；
   5. 总胆红素≤1.5ULN；
   6. ALT和AST≤1.5ULN；
   7. AKP≤2.5ULN；
   8. 血清肌酐≤1.5ULN或肌酐清除率≥60mL/min；
10. 非手术绝育女性患者；
11. 受试者自愿参加研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。

排除标准：

1. 有任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史（例如但不限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎症、血管炎、肾炎、甲状腺机能亢进、甲状腺功能减退）的受试者；患有白斑或儿童哮喘已完全解决，成人可不经任何干预纳入；使用支气管扩张剂进行医学干预的受试者不能纳入哮喘；
2. 曾接受过免疫抑制剂治疗，或以免疫抑制为目的的全身性或可吸收性局部激素治疗（剂量>10mg/天，泼尼松或其他治疗性激素），并在入组前2周内继续使用；
3. 对其他单克隆抗体的过度过敏反应；
4. 具有中枢神经系统转移临床症状（如脑水肿，需要激素干预，或脑转移进展）的参与者。 既往接受过脑或脑膜转移治疗的参与者，例如已维持至少1个月的临床稳定性（MRI），并且已停止全身激素治疗（剂量> 10 mg /天的泼尼松或其他治疗性激素）的参与者;
5. 成像（CT 或 MRI）显示肿瘤侵入或划定大血管。
6. 影像学（CT或MRI）显示肺部有明显空洞或坏死的肿瘤；边缘腺癌伴空洞者，可与临床医生商量后考虑。
7. 患有高血压且降压药不能很好控制的参与者（收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg）。
8. 临床症状或心脏疾病控制不佳的参与者，例如：（1）NYHA 2级以上的心力衰竭（2）不稳定型心绞痛（3）1年内心肌梗塞（4）临床显着的室上性心律失常需要治疗或干预.
9. 有凝血异常（PT>16s，APTT>43s，TT>21s，Fbg<2g/L）、出血倾向或接受溶栓或抗凝治疗的受试者；
10. 尿常规提示尿蛋白≥++，或证实24小时尿蛋白≥1.0g；
11. 以前接受过放疗、化疗、激素治疗、手术或分子靶向治疗的参与者。 治疗完成后（最后一次给药）、研究用药前不到 4 周（或 5 个药物半衰期，以较长者为准）的受试者未从先前治疗的不良事件（不包括脱发）中恢复至≤CTCAE 1 度；
12. 临床上需要治疗性穿刺或引流的腹水或胸腔积液；
13. 在随机分组的前2个月内有明显咳血，或一天咯血半茶匙（2.5ml）或更多的参与者；
14. 参与者在随机分组的前3个月内有临床显着出血症状或有明显出血倾向，如基线及以上消化道出血、出血性胃溃疡、大便潜血，或有血管炎；
15. 前6个月内发生过脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓、肺栓塞等动脉/静脉血栓事件；
16. 已知有遗传性或获得性出血和血栓形成倾向（如血友病、凝血病、血小板减少症、脾功能亢进等）的参与者；
17. 首次给药前筛选期间有活动性感染或不明原因发热>38.5度的参与者；
18. 过去和现在有肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关性肺炎、肺功能严重受损等客观证据的患者；
19. 有先天性或获得性免疫缺陷（如HIV感染者），或梅毒螺旋体抗体阳性，或活动性肝炎（HBV参考：HBsAg阳性，HBV DNA检测超过正常值上限；（及HCV病毒滴度检测值超过正常值上限）；
20. 首次使用前4周内在临床试验中使用过其他药物的受试者；
21. 参与者既往或同时患有其他恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外）；
22. 参与者可能在研究期间接受其他全身性抗肿瘤治疗；
23. 参加研究前4周内接受过姑息性放疗的骨转移患者；
24. 既往接受过其他PD-1抗体治疗或其他针对PD-1/PD-L1或VEGFR单靶/多靶抑制剂的免疫治疗，如舒尼替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗、安罗替尼、法米替尼、阿帕替尼和瑞吉非尼（在晚期 NSCLC 中，无需排除既往接受过 VEGFR 单/多靶点抑制剂治疗，但需要停药超过 4 周的患者）；
25. 可在研究药物治疗前不到 4 周或可能在研究期间给予活疫苗；
26. 根据研究者的判断，参与者有其他可能导致研究终止的因素。 严重疾病（包括精神疾病）需要联合治疗。 有严重的实验室异常，伴有家庭或社会因素。 为了受试者的安全，或信息和样本的收集；