Klinische Studie mit dem monoklonalen PD-1-Antikörper SHR-1210 und Apatinib bei fortgeschrittenem NSCLC, Weichteilsarkom und Gebärmutterkrebs

Einschlusskriterien:

1. Alter 18-70 Jahre, sowohl Männer als auch Frauen (Uteruskrebs beschränkt auf Frauen);
2. NSCLC: Pathologisch bestätigtes fortgeschrittenes (IIIB, Stadium IV) NSCLC mit mindestens 1 messbaren Läsion, die den RECIST v1.1-Standard ohne lokale Behandlung erfüllt, bei denen Patienten im Stadium IIIb unfähig sind, ungeeignet für eine Operation oder radikale Strahlentherapie, NSCLC-Patienten haben versagt mindestens die Erstlinien-Standardbehandlung oder Ablehnung einer Standardbehandlung oder Chemotherapie-Intoleranz. Darunter müssen Patienten mit sensiblen Genmutationen nach einer TKI-Behandlung versagen (Patienten, bei denen die Erstlinien- oder Zweitlinienbehandlung fehlgeschlagen ist, können an dieser Studie teilnehmen). , Patienten mit EGFR- und ALK-Mutationen müssen sich einem EGFR- und ALK-Inhibitor-Behandlungsversagen und einer negativen EGFR-T790M-Mutation unterziehen, bei EGFR-T790M-positiven Patienten schlägt die Behandlung mit EGFR-TKI der dritten Generation fehl.
3. Weichteilsarkom: Patienten mit Fernmetastasen oder lokal fortgeschrittener Erkrankung, bei denen zuvor eine Chemotherapie oder ein empfindliches Wiederauftreten oder eine Metastasierung eines Weichteilsarkoms fehlgeschlagen ist. Probanden, die vom Prüfarzt als ungeeignet für die chirurgische Behandlung (einschließlich Amputation) von Weichteilsarkomen (pathologisch oder zytologisch diagnostiziert, aber ausgenommen gastrointestinale Stromatumoren, Chondrozyten-Knochentumoren, embryonales/azinares Rhabdomyosarkom, Juventus-Sarkom, ausgedehnte fernmetastasierende weiche Sarkome) beurteilt wurden Gewebetumoren wie z. B. Keloid-Hautfibrosarkom und entzündliches myofibroblastisches Sarkom, bösartiger Tumor der peripheren Nervenscheide, Keloid-Hautfibrosarkom, entzündliches Myofibroblastensarkom, malignes interstitielles Dermatom) (vorrangige Erwägung: Synovialsarkom, undifferenziertes mehrzeiliges Sarkom, dedifferenziertes Liposarkom) und messbare Läsionen, die sich treffen dem RECIST 1.1-Standard.
4. Gebärmutterkrebs: Pathologisch bestätigter Gebärmutterkrebs, einschließlich Gebärmutterhalskrebs (Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom oder adenosquamöses Karzinom), Gebärmutterschleimhautkrebs und Gebärmuttersarkom, mindestens eine messbare Läsion, die die Kriterien von RECIST 1.1 erfüllt, Rezidiv/Personen mit persistierendem Gebärmutterhalskrebs, Gebärmutterschleimhautkrebs Krebs und Uterussarkom nicht durch Operation und/oder Strahlentherapie geheilt werden können, mindestens eine Erstlinienbehandlung für Patienten mit fortgeschrittenem (Stadium IVB), rezidivierendem/persistierendem Gebärmutterhalskrebs, Gebärmutterschleimhautkrebs, Uterussarkom mit systemischer Chemotherapie erhalten haben (qualifiziert zur Teilnahme an dieser Studie nach Verlauf der Erstlinien-Chemotherapie).
5. Alle akuten Toxizitäten, die durch frühere Antitumorbehandlungen verursacht wurden, wurden 1 Tag vor der ersten Dosis auf Stufe 0-1 (gemäß NCI CTCAE Version 4.03) oder auf die in den Aufnahme-/Ausschlusskriterien angegebene Stufe gelindert, außer bei Probanden, deren Toxizität keine Sicherheit darstellt Risiko);
6. Kann Tumorproben bereitstellen (mindestens 20 ungefärbte Tumorproben oder frische Gewebeproben, eingebettet in formalinfixiertem Paraffin innerhalb von sechs Monaten, 4 ml peripherer Blutproben vor der Behandlung und jeder Wirkungsbewertung);
7. ECOG-Score: 0-1, Patienten mit Weichteilsarkom-Amputation können auf 2 Punkte entspannt werden;
8. Erwartetes Überleben ≥ 12 Wochen;

9. Die Funktion wichtiger Organe erfüllt die folgenden Anforderungen (ausgenommen die Verwendung von Blutbestandteilen und Zellwachstumsfaktoren während des Screenings);

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 109 / L;
   2. Blutplättchen ≥100 × 109/l;
   3. Hämoglobin ≥9 g/dl;
   4. Serumalbumin ≥3 g/dl;
   5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN;
   6. ALT und AST ≤ 1,5 ULN;
   7. AKP ≤ 2,5 ULN;
   8. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min;
10. Nicht-chirurgische Sterilisation weiblicher Patienten;
11. Die Teilnehmer meldeten sich freiwillig zur Teilnahme an der Studie, unterzeichneten ihre Einverständniserklärung, gute Compliance und kooperierten bei der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer, die eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte hatten (wie die folgenden, aber nicht beschränkt auf: Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hepatitis, Hypophysenentzündung, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, verminderte Schilddrüsenfunktion; Probanden mit Vitiligo oder Asthma im Kindesalter ist vollständig abgeklungen, Erwachsene können ohne jegliche Intervention eingeschlossen werden; Patienten mit Bronchodilatatoren für medizinische Intervention können nicht in Asthma eingeschlossen werden;
2. Teilnehmer, die mit Immunsuppressiva oder systemischen oder resorbierbaren lokalen Hormonen für immunsuppressive Zwecke (Dosis > 10 mg/Tag, Prednison oder andere Heilhormone) behandelt wurden und diese innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung weiter verwendeten;
3. Übermäßige allergische Reaktionen auf andere monoklonale Antikörper;
4. Teilnehmer mit klinischen Symptomen von Metastasen des zentralen Nervensystems (z. B. Hirnödem, Hormonbehandlung oder Fortschreiten von Hirnmetastasen). Teilnehmer, die zuvor eine Behandlung von Hirn- oder Hirntumorenmetastasen erhalten hatten, wie z. B. eine klinische Stabilität (MRT), die mindestens 1 Monat lang aufrechterhalten wurde, und die eine systemische Hormontherapie (Dosis > 10 mg / Tag Prednison oder ein anderes therapeutisches Hormon) beendet haben, können eingeschlossen werden ;
5. Die Bildgebung (CT oder MRT) zeigte, dass der Tumor in große Blutgefäße eindringt oder diese abgrenzt.
6. Die Bildgebung (CT oder MRT) zeigte offensichtliche hohle oder nekrotische Tumore in der Lunge; Patienten mit marginalem Adenokarzinom mit Hohlräumen können nach Rücksprache mit dem Arzt in Betracht gezogen werden.
7. Teilnehmer mit Bluthochdruck, der mit blutdrucksenkenden Medikamenten nicht gut kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg).
8. Teilnehmer mit schlecht kontrollierten klinischen Symptomen oder Herzerkrankungen, wie z. B.: (1) Herzinsuffizienz über NYHA 2 (2) instabile Angina pectoris (3) Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr (4) klinisch signifikante supraventrikuläre sexuelle Arrhythmien erfordern eine Behandlung oder Intervention .
9. Teilnehmer mit anormaler Blutgerinnung (PT > 16 s, APTT > 43 s, TT > 21 s, Fbg < 2 g / l), Blutungsneigung oder Thrombolyse oder Antikoagulation;
10. Urinroutine zeigt Urinprotein ≥ ++ an oder bestätigt, dass Protein im 24-Stunden-Urin ≥ 1,0 g ist;
11. Teilnehmer, die zuvor eine Strahlentherapie, Chemotherapie, Hormontherapie, Operation oder molekulare gezielte Therapie erhalten haben. Nach Abschluss der Behandlung (letzte Dosis), Probanden weniger als 4 Wochen vor Studienmedikation (oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, welcher Wert länger ist) Patienten, die sich von den Nebenwirkungen (ausgenommen Haarausfall) von der vorherigen Behandlung nicht auf ≤ CTCAE 1 Grad erholt haben ；
12. Klinischer Aszites oder Pleuraerguss, der eine therapeutische Punktion oder Drainage erfordert;
13. Teilnehmer, die in den ersten 2 Monaten der Randomisierung oder an einem Tag mit Hämoptyse von einem halben Teelöffel (2,5 ml) oder mehr offensichtliches Hustenblut hatten;
14. Teilnehmer, die klinisch signifikante Blutungssymptome oder eine deutliche Blutungsneigung innerhalb der ersten 3 Monate der Randomisierung hatten, wie z. B. gastrointestinale Blutungen, hämorrhagisches Magengeschwür, okkultes Blut im Stuhl zu Studienbeginn und darüber oder Vaskulitis;
15. Teilnehmer, bei denen innerhalb der ersten 6 Monate arterielle/venöse thrombotische Ereignisse wie z.
16. Teilnehmer mit bekannter erblicher oder erworbener Blutungs- und Thromboseneigung (z. B. Hämophilie, Koagulopathie, Thrombozytopenie, Hypersplenismus usw.)；
17. Teilnehmer, die während des Screeningzeitraums vor der ersten Dosis eine aktive Infektion oder ein ungeklärtes Fieber > 38,5 Grad hatten;
18. Patienten mit früheren und aktuellen objektiven Anzeichen von Lungenfibrose, interstitieller Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis, arzneimittelbedingter Pneumonie, schwerer Beeinträchtigung der Lungenfunktion usw.;
19. Teilnehmer mit angeborener oder erworbener Immunschwäche (z. B. HIV-infizierte Personen) oder positiv für Syphilis-Spiral-Antikörper oder aktiver Hepatitis (HBV-Referenz: HBsAg-positiv, und der HBV-DNA-Nachweis übersteigt die Obergrenze der Normalwerte; (und der HCV Virustiter-Nachweiswert übersteigt die Obergrenze des Normalwerts);
20. Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung andere Medikamente in klinischen Studien verwendet haben;
21. Teilnehmer hat frühere oder gleichzeitige andere bösartige Erkrankungen (außer geheiltes Basalzellkarzinom der Haut und Zervixkarzinom in situ);
22. Die Teilnehmer können während der Studie andere systemische Antitumorbehandlungen erhalten;
23. Teilnehmer mit Knochenmetastasen, die innerhalb von 4 Wochen vor Teilnahme an der Studie eine palliative Strahlentherapie erhalten hatten;
24. Teilnehmer, die zuvor andere PD-1-Antikörperbehandlungen oder eine andere Immuntherapie gegen PD-1/PD-L1 oder VEGFR-Single-Target-/Multi-Target-Inhibitoren wie Sunitinib, Sorafeni, Bevacizumab, Anlotinib, Famitinib, Apatinib und Reginafinib erhalten haben ( bei fortgeschrittenem NSCLC ist es nicht erforderlich, frühere Behandlungen mit VEGFR-Single/Multitarget-Inhibitoren auszuschließen, müssen aber länger als 4 Wochen abgesetzt werden);
25. Der Lebendimpfstoff kann weniger als 4 Wochen vor der Studienmedikation oder möglicherweise während der Studie verabreicht werden;
26. Nach Einschätzung des Forschers liegen bei den Teilnehmern andere Faktoren vor, die zum Abbruch der Studie führen können. Schwere Krankheiten (einschließlich psychischer Erkrankungen) erfordern eine kombinierte Behandlung. Es gibt schwerwiegende Laboranomalien, die von familiären oder sozialen Faktoren begleitet werden. Zur Sicherheit des Subjekts oder zur Sammlung von Informationen und Proben;