Badanie kliniczne przeciwciała monoklonalnego PD-1 SHR-1210 i apatynibu w zaawansowanym NSCLC, mięsaku tkanek miękkich i raku macicy

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18-70 lat, zarówno mężczyźni, jak i kobiety (rak macicy ograniczony do kobiet);
2. NSCLC: patologicznie potwierdzony zaawansowany (IIIB, stopień IV) NSCLC z co najmniej 1 mierzalną zmianą, która spełnia standard RECIST v1.1 bez leczenia miejscowego, do którego pacjenci w stopniu IIIb nie są zdolni, niekwalifikujący się do operacji lub radykalnej radioterapii, pacjenci z NSCLC nie co najmniej pierwszego rzutu standardowego leczenia lub odmowa standardowego leczenia lub nietolerancja chemioterapii, Wśród nich pacjenci z wrażliwymi mutacjami genów muszą zakończyć się niepowodzeniem po leczeniu TKI (pacjenci, którzy nie przyjęli leczenia pierwszego lub drugiego rzutu, mogą wziąć udział w tym badaniu) , Pacjenci z mutacjami EGFR i ALK muszą przejść leczenie inhibitorem EGFR i ALK, które zakończyło się niepowodzeniem, a mutacja EGFR T790M jest ujemna. W przypadku pacjentów z mutacją EGFR T790M leczenie TKI EGFR trzeciej generacji kończy się niepowodzeniem.
3. Mięsak tkanek miękkich: pacjenci z odległymi przerzutami lub miejscowo zaawansowaną chorobą, u których wcześniej nie powiodła się chemioterapia lub wrażliwy nawrót lub przerzuty do mięsaka tkanek miękkich. Pacjenci, którzy według oceny badacza nie kwalifikują się do leczenia chirurgicznego (w tym amputacji) mięsaków tkanek miękkich (zdiagnozowanych patologicznie lub cytologicznie, ale z wyłączeniem guzów podścieliskowych przewodu pokarmowego, guzów kości chondrocytów, mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego zarodka/groniaka, mięsaka typu Juventus, rozległych przerzutów miękkich odległych) guzy tkankowe, takie jak keloidowy włókniakomięsak skóry i zapalny mięsak miofibroblastyczny, złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych, keloidowy włókniakomięsak skóry, zapalny mięsak miofibroblastyczny, złośliwy śródmiąższowy dermatoma) (priorytetowe rozważenie: mięsak błony maziowej, niezróżnicowany mięsak wieloliniowy, tłuszczakomięsak odróżnicowany) oraz mierzalne zmiany, które spełniają standard RECIST 1.1.
4. Rak macicy: Potwierdzony patologicznie rak macicy, w tym rak szyjki macicy (rak płaskonabłonkowy, gruczolakorak lub rak gruczolakokomórkowy), rak endometrium i mięsak macicy, co najmniej jedna mierzalna zmiana spełniająca kryteria RECIST 1.1, nawrót/Osoby z przetrwałym rakiem szyjki macicy, endometrium raka szyjki macicy, mięsaka macicy, którego nie można wyleczyć chirurgicznie i/lub radioterapią, otrzymali co najmniej leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego (stadium IVB), nawracającego/przetrwałego raka szyjki macicy, raka endometrium, mięsaka macicy Pacjentki otrzymujące chemioterapię systemową (zakwalifikowane do udziału w w tym badaniu po postępie chemioterapii pierwszego rzutu).
5. Cała ostra toksyczność spowodowana wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym została złagodzona do poziomu 0-1 (zgodnie z NCI CTCAE wersja 4.03) lub do poziomu określonego przez kryteria włączenia/wyłączenia 1 dzień przed pierwszą dawką, z wyjątkiem osób, u których toksyczność nie stanowi zagrożenia bezpieczeństwa ryzyko);
6. Możliwość dostarczenia próbek guza (co najmniej 20 niewybarwionych próbek guza lub świeżych próbek tkanek zatopionych w parafinie utrwalonej w formalinie w ciągu sześciu miesięcy, 4 ml próbek krwi obwodowej przed leczeniem i każdorazowa ocena efektu);
7. Wynik ECOG: 0-1, pacjenci z amputacją mięsaka tkanek miękkich mogą być rozluźnieni do 2 punktów;
8. Oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni;

9. Funkcja ważnych narządów spełnia następujące wymagania (z wyłączeniem stosowania jakichkolwiek składników krwi i czynników wzrostu komórek podczas badań przesiewowych);

   1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 × 109 / l;
   2. płytki krwi ≥100 × 109/l;
   3. Hemoglobina ≥9g/dl;
   4. albumina surowicy ≥3g/dl;
   5. bilirubina całkowita ≤ 1,5 GGN;
   6. AlAT i AspAT ≤1,5 ​​GGN;
   7. AKP ≤ 2,5 GGN;
   8. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 GGN lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min;
10. Niechirurgiczna sterylizacja pacjentek;
11. Uczestnicy zgłosili się dobrowolnie do udziału w badaniu, podpisali świadomą zgodę, przestrzegali zaleceń i współpracowali podczas obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnicy, u których występowała jakakolwiek czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (m.in.: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, zmniejszona czynność tarczycy; z bielactwem lub astmą dziecięcą całkowicie ustąpiło, dorośli mogą być włączeni bez żadnej interwencji; osoby z lekami rozszerzającymi oskrzela do interwencji medycznej nie mogą być włączone do astmy;
2. Uczestnicy, którzy byli leczeni lekami immunosupresyjnymi lub ogólnoustrojowymi lub wchłanialnymi hormonami miejscowymi w celach immunosupresyjnych (dawka >10 mg/dobę, prednizon lub inne hormony lecznicze) i kontynuowali ich stosowanie w ciągu 2 tygodni przed włączeniem;
3. Nadmierne reakcje alergiczne na inne przeciwciała monoklonalne;
4. Uczestnicy, u których wystąpiły kliniczne objawy przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (takie jak obrzęk mózgu, wymagają interwencji hormonalnej lub progresja przerzutów do mózgu). Uczestnicy, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, takie jak stabilność kliniczna (MRI), która utrzymywała się przez co najmniej 1 miesiąc, i którzy zaprzestali ogólnoustrojowej terapii hormonalnej (dawka > 10 mg/dobę prednizonu lub innego hormonu terapeutycznego) mogą zostać włączeni ;
5. Obrazowanie (CT lub MRI) wykazało, że guz nacieka lub wyznacza duże naczynia krwionośne.
6. Obrazowanie (CT lub MRI) wykazało oczywiste wydrążone lub martwicze guzy w płucach; osoby z gruczolakorakiem brzeżnym z ubytkami można rozważyć po omówieniu z klinicystą.
7. Uczestnicy, którzy mieli wysokie ciśnienie krwi, którego nie można dobrze kontrolować za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych (skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg).
8. Uczestnicy, u których występowały źle kontrolowane objawy kliniczne lub choroby serca, takie jak: (1) niewydolność serca powyżej NYHA 2 (2) niestabilna dusznica bolesna (3) zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku (4) klinicznie istotne nadkomorowe zaburzenia rytmu płciowego wymagające leczenia lub interwencji .
9. Uczestnicy, którzy mieli nieprawidłowe krzepnięcie krwi (PT>16s, APTT>43s, TT>21s, Fbg <2g/L), skłonność do krwawień lub otrzymywali leki trombolityczne lub przeciwzakrzepowe;
10. Rutyna moczu wskazuje na białko w moczu ≥ ++ lub potwierdza, że ​​dobowe białko w moczu wynosi ≥1,0 ​​g;
11. Uczestnicy, którzy wcześniej otrzymali radioterapię, chemioterapię, terapię hormonalną, operację lub terapię celowaną molekularnie. Po zakończeniu leczenia (ostatnia dawka), pacjenci mniej niż 4 tygodnie przed podaniem badanego leku (lub okres półtrwania 5 leków, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) Pacjenci, u których nie nastąpiła poprawa po zdarzeniach niepożądanych (z wyłączeniem wypadania włosów) po poprzednim leczeniu do ≤CTCAE 1 stopień ；
12. Klinicznie wodobrzusze lub wysięk opłucnowy wymagający terapeutycznego nakłucia lub drenażu;
13. Uczestnicy, którzy mieli wyraźną krew na kaszel w ciągu pierwszych 2 miesięcy randomizacji lub jeden dzień z krwiopluciem pół łyżeczki (2,5 ml) lub więcej;
14. Uczestnicy, u których wystąpiły klinicznie istotne objawy krwawień lub wyraźna tendencja do krwawień w ciągu pierwszych 3 miesięcy randomizacji, takich jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotoczny wrzód żołądka, krwawienie utajone w kale na początku badania i powyżej lub z zapaleniem naczyń;
15. Uczestnicy, u których w ciągu pierwszych 6 miesięcy wystąpiły tętnicze/żylne zdarzenia zakrzepowe, takie jak incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające ataki niedokrwienne, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna;
16. Uczestnicy, u których występowała dziedziczna lub nabyta skłonność do krwawień i zakrzepów (np. hemofilia, koagulopatia, małopłytkowość, hipersplenizm itp.);
17. Uczestnicy, którzy mieli czynną infekcję lub niewyjaśnioną gorączkę w okresie przesiewowym przed podaniem pierwszej dawki > 38,5 stopnia;
18. Pacjenci z przeszłymi i obecnymi obiektywnymi dowodami zwłóknienia płuc, śródmiąższowego zapalenia płuc, pylicy płuc, popromiennego zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, ciężkiego upośledzenia czynności płuc itp.;
19. Uczestnicy z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności (np. osoby zakażone wirusem HIV) lub z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko syfilisowi lub czynne zapalenie wątroby (odniesienie do HBV: HBsAg dodatni, a wykrywanie DNA HBV przekracza górną granicę normy; (a HCV wartość wykrywalna miana wirusa przekracza górną granicę normy);
20. Uczestnicy, którzy stosowali inne leki w badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni przed pierwszym użyciem;
21. Uczestnicy mają wcześniejsze lub współistniejące inne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry i raka in situ szyjki macicy);
22. W trakcie badania uczestnicy mogą otrzymywać inne ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe;
23. Uczestnicy z przerzutami do kości, którzy otrzymali radioterapię paliatywną w ciągu 4 tygodni przed udziałem w badaniu;
24. Uczestnicy, którzy wcześniej otrzymali inne leczenie przeciwciałem PD-1 lub inną immunoterapię przeciwko PD-1/PD-L1 lub inhibitorom VEGFR ukierunkowanym na jedno/wiele celów, takim jak sunitynib, sorafeni, bewacyzumab, anlotynib, famitynib, apatynib i reginafinib ( w zaawansowanym NSCLC nie ma potrzeby wykluczania wcześniejszego stosowania pojedynczego/wielokierunkowego inhibitora VEGFR Pacjenci leczeni, ale muszą przerwać leczenie na dłużej niż 4 tygodnie);
25. Żywą szczepionkę można podać mniej niż 4 tygodnie przed podaniem badanego leku lub ewentualnie w trakcie badania;
26. Według oceny badacza, Uczestnicy mają inne czynniki, które mogą doprowadzić do przerwania badania. Poważne choroby (w tym choroby psychiczne) wymagają leczenia skojarzonego. Występują poważne nieprawidłowości laboratoryjne, którym towarzyszą czynniki rodzinne lub społeczne. Dla bezpieczeństwa podmiotu lub zbierania informacji i próbek;