Клиническое исследование моноклонального антитела PD-1 SHR-1210 и апатиниба при распространенном НМРЛ, саркоме мягких тканей и раке матки

Критерии включения:

1. Возраст 18-70 лет, как у мужчин, так и у женщин (Рак матки ограничивается женщинами);
2. НМРЛ: Патологически подтвержденный распространенный (IIIB, стадия IV) НМРЛ с минимум 1 поддающимся измерению поражением, соответствующим стандарту RECIST v1.1 без местного лечения, пациенты со стадией IIIb которого неспособны, не подходят для хирургического вмешательства или радикальной лучевой терапии, пациенты с НМРЛ не имеют успеха при как минимум стандартное лечение первой линии или отказ от стандартного лечения или непереносимость химиотерапии. Среди них пациенты с мутациями чувствительных генов должны быть неэффективны после лечения ИТК (пациенты, у которых лечение первой или второй линии было неэффективным, могут участвовать в этом исследовании) , Пациенты с мутациями EGFR и ALK должны пройти курс лечения ингибиторами EGFR и ALK, а мутация EGFR T790M отрицательная, для EGFR T790M-положительных пациентов лечение EGFR TKI третьего поколения неэффективно.
3. Саркома мягких тканей: пациенты с отдаленными метастазами или местно-распространенным заболеванием, у которых ранее химиотерапия была неэффективной, или у которых был чувствительный рецидив или метастазирование саркомы мягких тканей. Субъекты, которые признаны исследователем непригодными для хирургического лечения (включая ампутацию) сарком мягких тканей (диагностированных патологически или цитологически, но исключая гастроинтестинальные стромальные опухоли, хондроцитарно-костные опухоли, эмбриональную/ацинарную рабдомиосаркому, саркому Ювентуса, обширные отдаленные метастатические мягкие ткани) опухоли тканей, такие как келоидная кожная фибросаркома и воспалительная миофибробластная саркома, злокачественная опухоль оболочки периферического нерва, келоидная кожная фибросаркома, воспалительная миофибробластная саркома, злокачественная интерстициальная дерматома) (приоритетное рассмотрение: синовиальная саркома, недифференцированная многолинейная саркома, дедифференцированная липосаркома) и измеримые поражения, которые соответствуют стандарт RECIST 1.1.
4. Рак матки: Патологически подтвержденный рак матки, включая рак шейки матки (плоскоклеточный рак, аденокарциному или аденосквамозную карциному), рак эндометрия и саркому матки, по крайней мере одно измеримое поражение, соответствующее критериям RECIST 1.1, рецидив/Лица с персистирующим раком шейки матки, эндометрием рак и саркома матки не могут быть вылечены хирургическим путем и/или лучевой терапией, получили по крайней мере лечение первой линии по поводу распространенного (стадия IVB), рецидивирующего/персистирующего рака шейки матки, рака эндометрия, саркомы матки. это исследование после прохождения первой линии химиотерапии).
5. Вся острая токсичность, вызванная предыдущим противоопухолевым лечением, была снижена до уровня 0-1 (согласно версии 4.03 NCI CTCAE) или до уровня, указанного критериями включения/исключения, за 1 день до первой дозы, за исключением субъектов, чья токсичность не представляла опасности. риск);
6. Возможность предоставить образцы опухоли (не менее 20 неокрашенных образцов опухоли или свежих образцов тканей, залитых в парафин, фиксированный формалином, в течение шести месяцев, 4 мл образцов периферической крови до лечения и оценки каждого эффекта);
7. Оценка по шкале ECOG: 0-1, пациенты с ампутацией саркомы мягких тканей могут быть расслаблены до 2 баллов;
8. Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель;

9. Функция важных органов соответствует следующим требованиям (исключение использования любых компонентов крови и факторов роста клеток при скрининге);

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×109/л;
   2. тромбоциты ≥100 × 109/л;
   3. Гемоглобин ≥9 г/дл;
   4. сывороточный альбумин ≥3 г/дл;
   5. общий билирубин ≤ 1,5 ВГН;
   6. АЛТ и АСТ ≤1,5 ​​ВГН;
   7. АКП ≤ 2,5 ВГН;
   8. креатинин сыворотки ≤ 1,5 ВГН или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин;
10. Безоперационная стерилизация пациенток женского пола;
11. Участники вызвались участвовать в исследовании, подписали информированное согласие, хорошее соблюдение и сотрудничали в последующем наблюдении.

Критерий исключения:

1. Участники, у которых было какое-либо активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе (например, следующие, но не ограничивающиеся ими: аутоиммунный гепатит, интерстициальная пневмония, увеит, энтерит, гепатит, воспаление гипофиза, васкулит, нефрит, гипертиреоз, снижение функции щитовидной железы; субъекты при витилиго или детской астме полностью разрешилась, взрослые могут быть включены без какого-либо вмешательства; субъекты с бронхолитиками для медицинского вмешательства не могут быть включены в астму;
2. Участники, которых лечили иммунодепрессантами или системными или абсорбируемыми местными гормонами для иммунодепрессивных целей (доза> 10 мг/день, преднизолон или другие лечебные гормоны) и продолжали использовать их в течение 2 недель до регистрации;
3. Чрезмерные аллергические реакции на другие моноклональные антитела;
4. Участники, у которых были клинические симптомы метастазов в центральную нервную систему (такие как отек головного мозга, требующие гормонального вмешательства или прогрессирование метастазов в головной мозг). Могут быть включены участники, ранее получавшие лечение метастазов в головной мозг или мозговые оболочки, такие как клиническая стабильность (МРТ), которая сохранялась в течение как минимум 1 месяца, и прекратившие системную гормональную терапию (доза > 10 мг/день преднизолона или другого терапевтического гормона). ;
5. Визуализация (КТ или МРТ) показала, что опухоль прорастает или разграничивает крупные кровеносные сосуды.
6. Визуализация (КТ или МРТ) показала явные полые или некротические опухоли в легких; те, у кого маргинальная аденокарцинома с полостями, могут быть рассмотрены после обсуждения с клиницистом.
7. Участники, у которых было высокое кровяное давление, которое нельзя было хорошо контролировать с помощью антигипертензивных препаратов (систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст.).
8. Участники с плохо контролируемыми клиническими симптомами или заболеваниями сердца, такими как: (1) сердечная недостаточность выше 2 баллов по NYHA (2) нестабильная стенокардия (3) инфаркт миокарда в течение 1 года (4) клинически значимые наджелудочковые половые аритмии, требующие лечения или вмешательства .
9. Участники с аномальной коагуляцией крови (PT > 16 с, АЧТВ > 43 с, TT > 21 с, Fbg < 2 г/л), склонностью к кровотечениям или получавшие тромболитики или антикоагулянты;
10. Общий анализ мочи указывает на содержание белка в моче ≥++ или подтверждает, что белок в суточной моче составляет ≥1,0 ​​г;
11. Участники, которые ранее получали лучевую терапию, химиотерапию, гормональную терапию, хирургическое вмешательство или молекулярную таргетную терапию. После завершения лечения (последняя доза), субъекты менее чем за 4 недели до приема исследуемого препарата (или за 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что больше) Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений (за исключением выпадения волос) после предыдущего лечения до степени ≤CTCAE 1 ；
12. Клинически асцит или плевральный выпот, требующий лечебной пункции или дренирования;
13. Участники, у которых был очевидный кашель с кровью в первые 2 месяца рандомизации или в день с кровохарканьем в размере половины чайной ложки (2,5 мл) или более;
14. Участники, у которых были клинически значимые симптомы кровотечения или явная склонность к кровотечениям в течение первых 3 месяцев рандомизации, такие как желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка, скрытая кровь в кале на исходном уровне и выше, или у которых был васкулит;
15. Участники, у которых были артериальные/венозные тромботические явления, такие как нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки, кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга), тромбоз глубоких вен и легочная эмболия, возникшие в течение первых 6 месяцев；
16. Участники, у которых была известна наследственная или приобретенная склонность к кровотечениям и тромбозам (например, гемофилия, коагулопатия, тромбоцитопения, гиперспленизм и т. д.);
17. Участники, у которых была активная инфекция или необъяснимая лихорадка в период скрининга до первой дозы> 38,5 градусов;
18. Пациенты с перенесенными и текущими объективными признаками легочного фиброза, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, лучевого пневмонита, медикаментозной пневмонии, тяжелых нарушений функции легких и др.;
19. Участники с врожденным или приобретенным иммунодефицитом (например, у ВИЧ-инфицированных), или с положительными антителами к сифилитической спирали, или с активным гепатитом (ссылка на HBV: HBsAg положительный, и обнаружение ДНК HBV превышает верхний предел нормальных значений; (И значение детектируемого титра вируса превышает верхнюю границу нормального значения);
20. Участники, применявшие другие препараты в клинических исследованиях в течение 4 недель до первого применения;
21. У участников ранее или одновременно были другие злокачественные новообразования (за исключением излеченной базально-клеточной карциномы кожи и карциномы шейки матки in situ);
22. Во время исследования участники могут получать другие системные противоопухолевые препараты;
23. Участники с метастазами в кости, получившие паллиативную лучевую терапию в течение 4 недель до участия в исследовании;
24. Участники, которые ранее получали другое лечение антителами к PD-1 или другую иммунотерапию против одноцелевых/многоцелевых ингибиторов PD-1/PD-L1 или VEGFR, таких как сунитиниб, сорафени, бевацизумаб, анлотиниб, фамитиниб, апатиниб и регинафиниб ( при прогрессирующем немелкоклеточном раке легкого нет необходимости исключать предшествующую терапию одно- или многоцелевым ингибитором VEGFR. Пациенты, получавшие лечение, но должны быть прекращены более чем на 4 недели);
25. Живую вакцину можно вводить менее чем за 4 недели до приема исследуемого препарата или, возможно, во время исследования;
26. По мнению исследователя, у участников есть и другие факторы, которые могут привести к прекращению исследования. Тяжелые заболевания (в том числе психические) требуют комбинированного лечения. Имеются серьезные лабораторные отклонения, сопровождающиеся семейными или социальными факторами. На безопасность субъекта или сбор информации и образцов;