局部晚期食管癌的冷冻疗法
局部晚期食管癌新辅助冷冻疗法的剂量频率递增 1 期研究
背景：在已发表的研究中，仅 25-30% 的局部晚期食管癌患者对化放疗有完全缓解 (CR)。 假定液氮喷雾冷冻疗法 (LNSC) 可刺激抗肿瘤免疫反应。 在一项初步研究中，研究人员记录了在放化疗前进行单次 LNSC 治疗的 CR 率为 56%。 在继续进行更大规模的试验以证实这些发现之前，必须确定新辅助 LNSC 的最大耐受剂量 (MTD)。 本研究的目的是：(1) 确定局部晚期食管癌新辅助放化疗期间 LNSC 的安全性和 MTD。 (2) 评估 LNSC 是否导致免疫原性细胞死亡。 (3)用LNSC评估肿瘤微环境的变化。
方法：符合条件的局部晚期食管癌成年患者将接受以下剂量频率的 LNSC：患者 1、2 和 3：放化疗前进行 2 次 LNSC（chemoXRT）；患者 4、5 和 6：在 chemoXRT 之前进行 2 次 LNSC，然后在 chemoXRT 的第 4 周进行 1 次；患者 7、8 和 9：在 chemoXRT 之前进行 2 次 LNSC 治疗，然后在 chemoXRT 的第 2 周进行 1 次治疗，在第 4 周进行 1 次治疗。 如果没有发生剂量限制性毒性 (DLT)，研究人员将招募另外 3 名患者来确认 MTD。 研究人员将在术后 48 小时和 1 周时联系患者，以评估不良事件 (AE) 和 DLT，并使用 Mellow-Pinkas 和 EORTC QLQ-OES18 评估吞咽困难和生活质量 (QOL) 的改善情况仪器分别。 在第一次 LNSC 之前、第二次 LNSC 之前以及放化疗完成之后，研究人员将从肿瘤中获取用于 ELISA 和活组织检查的外周血，以评估肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 和 T 细胞亚型。
预期结果：(1) 当患者在 chemoXRT 之前接受 2 次 LNSC 以及在 chemoXRT 期间接受 2 次 LNSC 时，不会发生剂量限制性毒性 (DLT) (2) LNSC 导致免疫原性细胞死亡，这是通过血清中 HMGB1 水平升高来评估的和活检标本 (CRT) 中的钙网蛋白 (3) LNSC 与 T 细胞浸润和活化增加（TIL、CD8+、CD3+ T 细胞和颗粒酶 B 增加）以及调节性 T 细胞（CD45R0、FOXP3）减少有关。
研究概览
详细说明
LNSC 将按如下方式给药：最多三个周期，每个周期 20 至 40 秒，每个周期针对肿瘤的最大部分。 在每个循环中，目标表面积约为 2 至 3 cm2。 每个会话最多处理三个站点。 通过在再处理前等待至少 60 秒，并通过观察组织恢复到基线颜色和再灌注后冰晶完全消失来验证循环之间的组织解冻。 手术完成后，患者将在恢复室接受至少 30 分钟的监测。 患者经监测符合内镜科出院标准后方可出院。
冷冻治疗剂量频率间隔
- 两次 LNSC 疗程（患者 1、2 和 3）：每隔 2 周进行 2 次 LNSC 疗程，然后同步放化疗 5 周。
- 三个 LNSC 疗程（患者 4、5 和 6）：以 2 周为间隔进行 2 次 LNSC 疗程，然后同步放化疗 5 周。 在放化疗的第 4 周，他们将接受一次 LNSC。
4 次 LNSC 疗程（患者 7、8 和 9）：每 2 周进行 2 次 LNSC 疗程，然后同步放化疗 5 周。 在化放疗的第 2 周和第 4 周期间，他们将接受 LNSC（即 - 化放疗期间的 2 个疗程）。
- 无 DLT：如果没有患者发生 DLT，则研究人员将招募另外 3 名患者接受 4 次 LNSC 会议，如前所述，以确认安全性。
- 1 DLT：如果 3 名患者中有 1 名出现 DLT，则研究人员将招募另外 3 名患者接受该剂量的 LNSC。 如果任何额外入组的患者发生 DLT，研究人员将在之前的剂量下入组 3 名患者，以确认较低剂量频率的安全性。
- 2 DLT：在给定的剂量频率间隔内，如果 3 名患者中有 2 名发生 DLT，则研究人员将在之前的剂量下招募 3 名患者，以确认较低剂量频率的安全性。
不良事件 (AE) 和剂量限制毒性 (DLT) 的定义 我们将根据美国胃肠内窥镜学会 (ASGE) 词典（附录 2）来定义不良 AE。 AE 与 LNSC 的关系将使用以下 4 类进行分类：肯定相关、可能相关、不太可能相关和绝对不相关。 DLT 将被定义为与冷冻治疗程序明确或可能相关的任何严重或致命的不良事件（即 - 计划外入院 > 10 晚、重症监护病房入院 > 1 晚、不良事件手术、不良事件导致的永久性残疾事件或死亡）。 研究小组的一名成员将在手术后 48 小时和手术后 1 周联系患者并查看他们的医疗记录，以评估轻度、中度和严重的不良事件 (AE)。 除了记录任何 AE 之外，研究协调员还将在报告任何 AE 时联系医师调查员，以便指导适当的临床管理。 一个独立的数据安全监测 (DSM) 委员会将在研究期间每 3 个月审查一次 AE，以确定该 AE 是否明确或可能与 LNSC 程序相关。 此外，如果报告严重不良事件 (SAE)，则 DSM 将在一周内开会以确定 SAE 是否代表 DLT。
组织形态学、流式细胞术和免疫组织化学 (IHC) 研究人员将在第一次和第二次冷冻疗法之前以及放化疗结束时立即获得外周血和 6 个粘膜活检组织（2 毫米 X 2 毫米）。 研究人员将从中心获得一半活检，从肿瘤周边获得一半活检。 如果患者在没有内窥镜检查的情况下在放化疗后直接进行手术，那么研究人员将从外植体标本中获取档案组织。 研究人员将在 4% 多聚甲醛 (PFA) 中放置 2 个活检用于 TIL 分析（1 个中心和 1 个外围），在 4% PFA 中放置 2 个活检用于 IHC 分析（1 个中心和 1 个外围），以及 2 个活检用于探索性分析/备份。 为了评估免疫原性细胞死亡的证据，研究人员将对活检标本进行 IHC 检测 CRT，并对外周血进行 ELISA 检测 HMBG1。 病理学家不了解患者的人口统计数据，治疗分配将使用标准标准将整体炎症分级为稀疏、中度或显着的 TIL。 为了评估免疫浸润，研究人员将构建组织微阵列 (TMA) 块，并在自动免疫染色仪中分析针对以下抗原的抗体：CD3、CD8、CD45R0/FoxP3 和 Pan-CK。
其他数据收集基线变量：基线变量将包括年龄、性别、种族、肿瘤组织学和 TNM 分期、肿瘤的位置和长度、是否存在关键器官侵犯（即主动脉、气管、心脏和椎体）、ECOG体力状态、基线 Mellow-Pinkas 吞咽困难评分以及经过验证的食管癌生活质量衡量指标 EORTC QLQ-OES18。
病理/临床完全反应的评估：在新辅助化放疗完成时，将提取重新分期 PET-CT 和手术外植体的结果，以记录是否存在病理完全反应。 按照我们机构的标准方案，未接受手术的患者将接受上消化道内窥镜检查和活组织检查以及 PET-CT，以评估是否存在临床完全反应。
缓解疗效评估：研究团队的一名成员将在每次 LNSC 手术后 1 周联系每位患者，以更新 Mellow-Pinkas 吞咽困难评分和 EORTC QLQ-OES18。 研究人员还将记录在放化疗期间是否需要食管支架、肠内营养管或肠外营养支持。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Virginia
-
Richmond、Virginia、美国、23249
- Hunter Holmes McGuire VA Medical Center
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
患有局部晚期食管癌的成年患者将有资格参加该研究。 符合条件的患者必须具有经组织学证实的食管腺癌、食管鳞状细胞癌、腺鳞癌或胃食管交界部腺癌的诊断。 局部晚期食管癌将被定义为正电子发射断层扫描-计算机断层扫描 (PET-CT) 上没有远处转移，以及由内窥镜超声和 PET-CT 定义的 IIA 至 IIIC 的 TNM 分期
排除标准：
- 儿科患者（年龄小于 18 岁）
- 浅表性食管癌
- 口胃减压管无法进入胃内
- 凝血障碍（INR > 2 或血小板计数 < 50,000/立方毫米）。
- 无法提供知情同意
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≥3
- 怀孕
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：放化疗前冷冻治疗
患者在放化疗前接受 2 次液氮喷雾冷冻治疗
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LNSC 将使用低压液氮 (
其他名称：
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实验性的：放化疗前和放化疗期间的冷冻治疗
患者在放化疗前接受 2 次液氮喷雾冷冻治疗，在放化疗期间接受 1 次液氮喷雾冷冻治疗
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LNSC 将使用低压液氮 (
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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剂量限制性毒性 (DLT)
大体时间：12周
|
我们假设 1) 当局部晚期食管癌患者在化放疗前接受 2 次 LNSC 治疗，以及在化放疗期间接受 2 次治疗（即总共 4 次治疗）时，不会发生 DLT
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12周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Tilak Shah, MD、McGuire VA Medical Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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