Crioterapia para el cáncer de esófago localmente avanzado

El LNSC se administrará de la siguiente manera: hasta tres ciclos de 20 a 40 segundos cada uno dirigidos al aspecto más voluminoso del tumor. Durante cada ciclo, se apunta a un área de superficie de aproximadamente 2 a 3 cm2. En cada sesión se tratan hasta tres sitios. La descongelación del tejido se verifica entre ciclos esperando al menos 60 segundos antes del nuevo tratamiento y observando un retorno al color inicial del tejido y la desaparición completa de los cristales de hielo después de la reperfusión. Una vez finalizado el procedimiento, los pacientes serán monitoreados en la unidad de recuperación durante al menos 30 minutos. Los pacientes serán dados de alta después del control si cumplen con los criterios estándar de alta de la unidad de endoscopia.

Intervalos de frecuencia de dosis de crioterapia

1. Dos sesiones de LNSC (paciente 1, 2 y 3): 2 sesiones de LNSC administradas a intervalos de 2 semanas, seguidas de quimiorradiación concurrente durante 5 semanas.
2. Tres sesiones de LNSC (pacientes 4, 5 y 6): 2 sesiones de LNSC administradas a intervalos de 2 semanas, seguidas de quimiorradiación concurrente durante 5 semanas. Durante la semana 4 de quimiorradiación, recibirán una sesión de LNSC.

3. Cuatro sesiones de LNSC (pacientes 7, 8 y 9): 2 sesiones de LNSC administradas a intervalos de 2 semanas, seguidas de quimiorradiación concurrente durante 5 semanas. Durante la semana 2 y la semana 4 de quimiorradiación, recibirán LNSC (es decir, 2 sesiones durante la quimiorradiación).

   • Sin DLT: si ningún paciente desarrolla una DLT, los investigadores inscribirán a 3 pacientes adicionales para recibir 4 sesiones de LNSC como se describió anteriormente, para confirmar la seguridad.
   • 1 DLT: si 1 de 3 pacientes desarrolla una DLT, los investigadores inscribirán a 3 pacientes adicionales para recibir LNSC en esa dosis. Si alguno de los pacientes adicionales inscritos desarrolla una DLT, los investigadores inscribirán a 3 pacientes con la dosis anterior, para confirmar la seguridad de la frecuencia de dosis más baja.
   • 2 DLT: en un intervalo de frecuencia de dosis determinado, si 2 de 3 pacientes desarrollan una DLT, los investigadores inscribirán a 3 pacientes en la dosis anterior para confirmar la seguridad de la frecuencia de dosis más baja.

Definición de eventos adversos (EA) y toxicidad limitante de la dosis (DLT) Definiremos los EA adversos según el léxico de la Sociedad Estadounidense de Endoscopia Gastrointestinal (ASGE) (Apéndice 2). La relación del AE con el LNSC se clasificará utilizando las siguientes 4 categorías: definitivamente relacionado, probablemente relacionado, poco relacionado y definitivamente no relacionado. DLT se definirá como cualquier evento adverso grave o fatal que esté definitivamente o probablemente relacionado con el procedimiento de crioterapia (es decir, ingreso no planificado > 10 noches, ingreso a la unidad de cuidados intensivos > 1 noche, cirugía por un evento adverso, discapacidad permanente debido a un evento adverso). evento o muerte). Un miembro del equipo del estudio se comunicará con los pacientes y revisará sus registros médicos 48 horas después del procedimiento y 1 semana después del procedimiento para evaluar los eventos adversos (EA) leves, moderados y graves. Además de registrar cualquier EA, el coordinador del estudio se comunicará con un médico investigador si se informa algún EA para dirigir el manejo clínico adecuado. Un comité independiente de monitoreo de seguridad de datos (DSM) revisará los EA cada 3 meses durante la duración del estudio para determinar si el EA estuvo definitivamente o probablemente relacionado con el procedimiento LNSC. Además, si se informa un evento adverso grave (SAE), el DSM se reunirá dentro de una semana para determinar si el SAE representa una DLT.

Morfología del tejido, citometría de flujo e inmunohistoquímica (IHC) Los investigadores obtendrán sangre periférica y 6 biopsias de la mucosa (2 mm X 2 mm) inmediatamente antes de la primera y segunda sesión de crioterapia y al final de la quimiorradiación. Los investigadores obtendrán la mitad de las biopsias del centro y la mitad de las biopsias de la periferia del tumor. Si el paciente procede directamente a la cirugía después de la quimiorradiación sin endoscopia, los investigadores obtendrán tejido de archivo de la muestra del explante. Los investigadores colocarán 2 biopsias en paraformaldehído (PFA) al 4 % para análisis de TIL (1 centro y 1 periférico), 2 biopsias en PFA al 4 % para análisis IHC (1 centro y 1 periférico) y 2 biopsias para análisis exploratorios/respaldo. Para evaluar la evidencia de muerte celular inmunogénica, los investigadores realizarán IHC en muestras de biopsia para CRT y ELISA en sangre periférica para HMBG1. Un patólogo que desconozca los datos demográficos del paciente y la asignación del tratamiento calificará la inflamación general utilizando criterios estándar y TIL escasos, moderados o pronunciados. Para evaluar el infiltrado inmunitario, los investigadores construirán bloques de microarrays de tejido (TMA) y analizarán en un inmunoteñidor automatizado los anticuerpos contra los siguientes antígenos: CD3, CD8, CD45R0/FoxP3 y Pan-CK.

Otras variables de referencia de recopilación de datos: las variables de referencia incluirán edad, sexo, origen étnico, histología del tumor y estadio TNM, ubicación y longitud del tumor, presencia o ausencia de invasión de órganos críticos (es decir, aorta, tráquea, corazón y cuerpo vertebral), ECOG el estado funcional, la puntuación inicial de disfagia de Mellow-Pinkas y una medida validada de la calidad de vida en el cáncer de esófago, el EORTC QLQ-OES18.

Evaluación de la respuesta patológica/clínica completa: al finalizar la quimiorradiación neoadyuvante, los resultados de la TEP-TC de nueva estadificación y el explante quirúrgico se resumirán para documentar la presencia o ausencia de una respuesta patológica completa. Como es el protocolo estándar en nuestras instituciones, los pacientes que no se someten a cirugía se someterán a una endoscopia superior con biopsias junto con PET-CT para evaluar la presencia o ausencia de una respuesta clínica completa.

Evaluación de la eficacia paliativa: un miembro del equipo del estudio se comunicará con cada paciente 1 semana después de cada procedimiento LNSC para actualizar la puntuación de disfagia Mellow-Pinkas y EORTC QLQ-OES18. Los investigadores también documentarán si hubo alguna necesidad de un stent esofágico, una sonda de alimentación enteral o soporte de nutrición parenteral durante la quimiorradioterapia.