Криотерапия местнораспространенного рака пищевода

LNSC будет вводиться следующим образом: до трех циклов по 20-40 секунд, каждый из которых направлен на самый объемный участок опухоли. Во время каждого цикла обрабатывается площадь поверхности примерно от 2 до 3 см2. Во время каждого сеанса обрабатываются до трех участков. Оттаивание ткани проверяют между циклами, выжидая не менее 60 секунд перед повторной обработкой, а также наблюдая возвращение к исходному цвету ткани и полное исчезновение кристаллов льда после реперфузии. После завершения процедуры пациенты будут находиться под наблюдением в реанимационном отделении в течение не менее 30 минут. Пациенты будут выписаны после мониторинга, если они соответствуют стандартным критериям выписки отделения эндоскопии.

Интервалы частоты доз криотерапии

1. Два сеанса LNSC (пациент 1, 2 и 3): 2 сеанса LNSC вводили с 2-недельными интервалами с последующей одновременной химиолучевой терапией в течение 5 недель.
2. Три сеанса LNSC (пациенты 4, 5 и 6): 2 сеанса LNSC вводили с 2-недельными интервалами с последующей одновременной химиолучевой терапией в течение 5 недель. В течение 4-й недели химиолучевой терапии им будет проведен сеанс LNSC.

3. Четыре сеанса LNSC (пациенты 7, 8 и 9): 2 сеанса LNSC вводили с 2-недельными интервалами с последующей одновременной химиолучевой терапией в течение 5 недель. Во время 2-й и 4-й недели химиолучевой терапии им будут назначены ЛНСК (т.е. - 2 сеанса во время химиолучевой терапии).

   • Отсутствие DLT: если ни у одного пациента не разовьется DLT, исследователи зарегистрируют дополнительных 3 пациентов для получения 4 сеансов LNSC, как описано ранее, для подтверждения безопасности.
   • 1 DLT: если у 1 из 3 пациентов разовьется DLT, исследователи зарегистрируют 3 дополнительных пациентов для получения LNSC в этой дозе. Если у какого-либо из дополнительно включенных пациентов разовьется ДЛТ, исследователи включат 3 пациентов, получавших предыдущую дозу, чтобы подтвердить безопасность более низкой частоты введения дозы.
   • 2 DLT: при заданном частотном интервале дозы, если у 2 из 3 пациентов развивается DLT, исследователи включают 3 пациентов, получавших предыдущую дозу, чтобы подтвердить безопасность более низкой частоты доз.

Определение нежелательных явлений (НЯ) и токсичности, ограничивающей дозу (ДЛТ) Мы будем определять неблагоприятные НЯ на основе лексикона Американского общества желудочно-кишечной эндоскопии (ASGE) (Приложение 2). Отношение AE к LNSC будет классифицироваться с использованием следующих 4 категорий: определенно связано, вероятно связано, маловероятно связано и определенно не связано. DLT будет определяться как любое серьезное или фатальное нежелательное явление, которое определенно или вероятно связано с процедурой криотерапии (т. событие или смерть). Член исследовательской группы свяжется с пациентами и просмотрит их медицинские записи через 48 часов после процедуры и через 1 неделю после процедуры для оценки легких, умеренных и тяжелых нежелательных явлений (НЯ). В дополнение к регистрации любых НЯ координатор исследования свяжется с врачом-исследователем, если будет сообщено о каких-либо НЯ, чтобы направить соответствующее клиническое лечение. Независимый комитет по мониторингу безопасности данных (DSM) будет рассматривать НЯ каждые 3 месяца на протяжении всего исследования, чтобы определить, было ли НЯ определенно или вероятно связано с процедурой LNSC. Кроме того, если сообщается о серьезном нежелательном явлении (SAE), DSM соберется в течение одной недели, чтобы определить, представляет ли SAE DLT.

Морфология ткани, проточная цитометрия и иммуногистохимия (IHC) Исследователи получат периферическую кровь и 6 биоптатов слизистой оболочки (2 мм X 2 мм) непосредственно перед первым и вторым сеансом криотерапии и в конце химиолучевой терапии. Исследователи получат половину биоптатов из центра и половину биопсий с периферии опухоли. Если пациент переходит непосредственно к операции после химиолучевой терапии без эндоскопии, то исследователи получат архивную ткань из образца эксплантата. Исследователи поместят 2 биопсии в 4% параформальдегид (PFA) для анализа TIL (1 центр и 1 периферия), 2 биоптата в 4% PFA для анализа IHC (1 центр и 1 периферия) и 2 биопсии для исследовательского анализа / резервного копирования. Чтобы оценить доказательства иммуногенной гибели клеток, исследователи проведут IHC на образцах биопсии для CRT и ELISA на периферической крови для HMBG1. Патолог, ослепленный демографическими данными пациентов, и назначенное лечение будет оценивать общее воспаление с использованием стандартных критериев и как редкие, умеренные или выраженные TIL. Чтобы оценить иммунный инфильтрат, исследователи создадут блоки тканевого микрочипа (ТМА) и проанализируют в автоматическом иммунокрасителе антитела против следующих антигенов: CD3, CD8, CD45R0/FoxP3 и Pan-CK.

Другие базовые переменные сбора данных: Исходные переменные будут включать возраст, пол, этническую принадлежность, гистологию опухоли и стадию TNM, расположение и длину опухоли, наличие или отсутствие инвазии в критический орган (например, аорту, трахею, сердце и тело позвонка), ECOG. состояние работоспособности, исходная оценка дисфагии Меллоу-Пинкаса и подтвержденный показатель качества жизни при раке пищевода, EORTC QLQ-OES18.

Оценка полного патологического/клинического ответа: по завершении неоадъювантной химиолучевой терапии результаты повторной стадирования ПЭТ-КТ и хирургического эксплантата будут аннотированы для подтверждения наличия или отсутствия полного патологического ответа. В соответствии со стандартным протоколом в наших учреждениях пациентам, которым не проводится операция, будет проведена эндоскопия верхних отделов с биопсией вместе с ПЭТ-КТ для оценки наличия или отсутствия полного клинического ответа.

Оценка эффективности паллиативной помощи: член исследовательской группы свяжется с каждым пациентом через 1 неделю после каждой процедуры LNSC, чтобы обновить шкалу дисфагии Меллоу-Пинкаса и EORTC QLQ-OES18. Исследователи также задокументируют необходимость установки стента пищевода, зонда для энтерального питания или поддержки парентерального питания во время химиолучевой терапии.