Cryothérapie pour le cancer de l'œsophage localement avancé

Le LNSC sera administré comme suit : jusqu'à trois cycles de 20 à 40 secondes chacun dirigés vers l'aspect le plus volumineux de la tumeur. Lors de chaque cycle, une surface d'environ 2 à 3 cm2 est visée. Jusqu'à trois sites sont traités au cours de chaque session. La décongélation des tissus est vérifiée entre les cycles en attendant au moins 60 secondes avant le retraitement, et en observant un retour à la couleur de base du tissu et une disparition complète des cristaux de glace après reperfusion. Une fois la procédure terminée, les patients seront surveillés dans l'unité de réveil pendant au moins 30 minutes. Les patients sortiront après surveillance s'ils répondent aux critères de sortie standard de l'unité d'endoscopie.

Intervalles de fréquence des doses de cryothérapie

1. Deux séances de LNSC (patients 1, 2 et 3) : 2 sessions de LNSC administrées à 2 semaines d'intervalle, suivies d'une chimioradiothérapie simultanée pendant 5 semaines.
2. Trois séances de LNSC (patients 4, 5 et 6) : 2 séances de LNSC administrées à 2 semaines d'intervalle, suivies d'une chimioradiothérapie simultanée pendant 5 semaines. Au cours de la semaine 4 de chimioradiothérapie, ils recevront une séance de LNSC.

3. Quatre séances de LNSC (patients 7, 8 et 9) : 2 séances de LNSC administrées à 2 semaines d'intervalle, suivies d'une chimioradiothérapie simultanée pendant 5 semaines. Pendant la semaine 2 et la semaine 4 de la chimioradiothérapie, ils recevront du LNSC (soit - 2 séances pendant la chimioradiothérapie).

   • Pas de DLT : Si aucun patient ne développe de DLT, les investigateurs recruteront 3 patients supplémentaires pour recevoir 4 séances LNSC comme décrit précédemment, afin de confirmer la sécurité.
   • 1 DLT : Si 1 patient sur 3 développe une DLT, les investigateurs recruteront 3 patients supplémentaires pour recevoir le LNSC à cette dose. Si l'un des patients supplémentaires inscrits développe un DLT, les investigateurs inscriront 3 patients à la dose précédente, pour confirmer l'innocuité de la fréquence de dose inférieure.
   • 2 DLT : à un intervalle de fréquence de dose donné, si 2 patients sur 3 développent un DLT, les investigateurs recruteront 3 patients à la dose précédente, afin de confirmer l'innocuité de la fréquence de dose inférieure.

Définition des événements indésirables (EI) et de la toxicité limitant la dose (DLT) Nous définirons les EI indésirables en nous basant sur le lexique de l'American Society of Gastrointestinal Endoscopy (ASGE) (annexe 2). La relation entre l'EI et le LNSC sera classée à l'aide des 4 catégories suivantes : définitivement liée, probablement liée, peu probable et certainement pas liée. La DLT sera définie comme tout événement indésirable grave ou fatal qui est lié de manière certaine ou probable à la procédure de cryothérapie (c'est-à-dire - admission non planifiée > 10 nuits, admission en unité de soins intensifs > 1 nuit, intervention chirurgicale pour un événement indésirable, incapacité permanente due à un effet indésirable événement ou décès). Un membre de l'équipe de l'étude contactera les patients et examinera leurs dossiers médicaux 48 heures après la procédure et 1 semaine après la procédure pour évaluer les événements indésirables (EI) légers, modérés et graves. En plus d'enregistrer tout EI, le coordinateur de l'étude contactera un médecin investigateur si des EI sont signalés afin d'orienter la prise en charge clinique appropriée. Un comité indépendant de surveillance de la sécurité des données (DSM) examinera les EI tous les 3 mois pendant toute la durée de l'étude afin de déterminer si l'EI était définitivement ou probablement lié à la procédure LNSC. De plus, si un événement indésirable grave (EIG) est signalé, le DSM se réunira dans un délai d'une semaine pour déterminer si l'EIG représente un DLT.

Morphologie tissulaire, cytométrie en flux et immunohistochimie (IHC) Les enquêteurs obtiendront du sang périphérique et 6 biopsies muqueuses (2 mm X 2 mm) immédiatement avant la première et la deuxième séance de cryothérapie et à la fin de la chimioradiothérapie. Les enquêteurs obtiendront la moitié des biopsies du centre et la moitié des biopsies de la périphérie de la tumeur. Si le patient procède directement à la chirurgie après la chimioradiothérapie sans endoscopie, les enquêteurs obtiendront des tissus d'archives à partir de l'échantillon d'explantation. Les enquêteurs placeront 2 biopsies dans 4 % de paraformaldéhyde (PFA) pour l'analyse des TIL (1 centre et 1 périphérie), 2 biopsies dans 4 % de PFA pour l'analyse IHC (1 centre et 1 périphérie) et 2 biopsies pour les analyses exploratoires/sauvegarde. Pour évaluer les preuves de mort cellulaire immunogène, les enquêteurs effectueront une IHC sur des échantillons de biopsie pour le CRT et un ELISA sur le sang périphérique pour HMBG1. Un pathologiste ignorant les données démographiques des patients et l'attribution du traitement évaluera l'inflammation globale à l'aide de critères standard et en tant que TIL clairsemés, modérés ou prononcés. Pour évaluer l'infiltrat immunitaire, les chercheurs construiront des blocs de microréseaux tissulaires (TMA) et analyseront dans un immunocolorant automatisé les anticorps contre les antigènes suivants : CD3, CD8, CD45R0/FoxP3 et Pan-CK.

Autres variables de base de la collecte de données : les variables de base comprendront l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'histologie de la tumeur et le stade TNM, l'emplacement et la longueur de la tumeur, la présence ou l'absence d'invasion d'organes critiques (c'est-à-dire l'aorte, la trachée, le cœur et le corps vertébral), l'ECOG l'état de performance, le score initial de dysphagie Mellow-Pinkas et une mesure validée de la qualité de vie dans le cancer de l'œsophage, l'EORTC QLQ-OES18.

Évaluation de la réponse pathologique/clinique complète : À la fin de la chimioradiothérapie néo-adjuvante, les résultats de la re-stadification PET-CT et de l'explantation chirurgicale seront extraits pour documenter la présence ou l'absence d'une réponse pathologique complète. Comme c'est le protocole standard dans nos établissements, les patients qui ne subissent pas de chirurgie subiront une endoscopie haute avec des biopsies ainsi qu'un PET-CT pour évaluer la présence ou l'absence d'une réponse clinique complète.

Évaluation de l'efficacité des soins palliatifs : un membre de l'équipe de l'étude contactera chaque patient 1 semaine après chaque procédure LNSC pour mettre à jour le score de dysphagie Mellow-Pinkas et l'EORTC QLQ-OES18. Les enquêteurs documenteront également s'il y avait un besoin d'un stent œsophagien, d'un tube d'alimentation entérale ou d'un soutien nutritionnel parentéral pendant la chimioradiothérapie.