Crioterapia per il cancro esofageo localmente avanzato

LNSC verrà somministrato come segue: fino a tre cicli da 20 a 40 secondi ciascuno diretti all'aspetto più voluminoso del tumore. Durante ogni ciclo, viene mirata una superficie di circa 2-3 cm2. Durante ogni sessione vengono trattati fino a tre siti. Lo scongelamento del tessuto viene verificato tra un ciclo e l'altro attendendo almeno 60 secondi prima del nuovo trattamento e osservando un ritorno al colore basale del tessuto e la completa scomparsa dei cristalli di ghiaccio dopo la riperfusione. Al termine della procedura, i pazienti verranno monitorati nell'unità di recupero per almeno 30 minuti. I pazienti verranno dimessi dopo il monitoraggio se soddisfano i criteri di dimissione standard dell'unità di endoscopia.

Intervalli di frequenza della dose di crioterapia

1. Due sessioni LNSC (pazienti 1, 2 e 3): 2 sessioni di LNSC somministrate a intervalli di 2 settimane, seguite da chemioradioterapia concomitante per 5 settimane.
2. Tre sessioni LNSC (pazienti 4, 5 e 6): 2 sessioni di LNSC somministrate a intervalli di 2 settimane, seguite da chemioradioterapia concomitante per 5 settimane. Durante la settimana 4 di chemioradioterapia, riceveranno una sessione di LNSC.

3. Quattro sessioni LNSC (pazienti 7, 8 e 9): 2 sessioni di LNSC somministrate a intervalli di 2 settimane, seguite da chemioradioterapia concomitante per 5 settimane. Durante la settimana 2 e la settimana 4 di chemioradioterapia, riceveranno LNSC (ovvero - 2 sessioni durante la chemioradioterapia).

   • Nessun DLT: se nessun paziente sviluppa un DLT, gli investigatori registreranno altri 3 pazienti per ricevere 4 sessioni LNSC come descritto in precedenza, al fine di confermare la sicurezza.
   • 1 DLT: se 1 paziente su 3 sviluppa un DLT, gli investigatori arruoleranno altri 3 pazienti per ricevere LNSC a quella dose. Se uno qualsiasi dei pazienti arruolati in aggiunta sviluppa una DLT, gli investigatori arruoleranno 3 pazienti alla dose precedente, per confermare la sicurezza della frequenza della dose più bassa.
   • 2 DLT: a un dato intervallo di frequenza della dose, se 2 pazienti su 3 sviluppano una DLT, gli investigatori arruoleranno 3 pazienti alla dose precedente, per confermare la sicurezza della frequenza della dose più bassa.

Definizione di eventi avversi (EA) e tossicità limitante la dose (DLT) Definiremo gli eventi avversi in base al lessico dell'American Society of Gastrointestinal Endoscopy (ASGE) (Appendice 2). La relazione tra AE e LNSC sarà classificata utilizzando le seguenti 4 categorie: sicuramente correlato, probabile correlato, improbabile correlato e sicuramente non correlato. La DLT sarà definita come qualsiasi evento avverso grave o fatale che sia sicuramente o probabile correlato alla procedura di crioterapia (ad es. - ricovero non programmato > 10 notti, ricovero in unità di terapia intensiva > 1 notte, intervento chirurgico per un evento avverso, invalidità permanente dovuta a un evento avverso evento o morte). Un membro del team dello studio contatterà i pazienti e rivedrà le loro cartelle cliniche 48 ore dopo la procedura e 1 settimana dopo la procedura per valutare eventi avversi lievi, moderati e gravi (AE). Oltre a registrare eventuali eventi avversi, il coordinatore dello studio contatterà un medico sperimentatore se vengono segnalati eventi avversi al fine di dirigere un'appropriata gestione clinica. Un comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSM) esaminerà gli eventi avversi ogni 3 mesi per la durata dello studio per determinare se l'evento avverso fosse sicuramente o probabile correlato alla procedura LNSC. Inoltre, se viene segnalato un evento avverso grave (SAE), il DSM si riunirà entro una settimana per determinare se il SAE rappresenta un DLT.

Morfologia del tessuto, citometria a flusso e immunoistochimica (IHC) Gli investigatori otterranno sangue periferico e 6 biopsie della mucosa (2 mm X 2 mm) immediatamente prima della prima e della seconda sessione di crioterapia e alla fine della chemioradioterapia. Gli investigatori otterranno metà delle biopsie dal centro e metà delle biopsie dalla periferia del tumore. Se il paziente procede direttamente all'intervento chirurgico dopo la chemioradioterapia senza endoscopia, allora gli investigatori otterranno tessuto d'archivio dal campione espiantato. Gli investigatori inseriranno 2 biopsie in paraformaldeide al 4% (PFA) per l'analisi TIL (1 centro e 1 periferia), 2 biopsie in 4% PFA per l'analisi IHC (1 centro e 1 periferia) e 2 biopsie per analisi esplorative/backup. Per valutare l'evidenza di morte cellulare immunogenica, i ricercatori eseguiranno IHC su campioni bioptici per CRT ed ELISA su sangue periferico per HMBG1. Un patologo accecato dai dati demografici del paziente e dall'allocazione del trattamento classificherà l'infiammazione complessiva utilizzando criteri standard e come TIL radi, moderati o pronunciati. Per valutare l'infiltrato immunitario, i ricercatori costruiranno blocchi di microarray tissutale (TMA) e analizzeranno in un immunostainer automatizzato per gli anticorpi contro i seguenti antigeni: CD3, CD8, CD45R0/FoxP3 e Pan-CK.

Raccolta di altri dati Variabili di base: le variabili di base includeranno età, sesso, etnia, istologia del tumore e stadio TNM, posizione e lunghezza del tumore, presenza o assenza di invasione d'organo critica (ad es. aorta, trachea, cuore e corpo vertebrale), ECOG performance status, punteggio basale della disfagia di Mellow-Pinkas e una misura convalidata della qualità della vita nel carcinoma esofageo, l'EORTC QLQ-OES18.

Valutazione della risposta patologica/clinica completa: al completamento della chemioradioterapia neo-adiuvante, i risultati della PET-TC e dell'espianto chirurgico saranno estratti per documentare la presenza o l'assenza di una risposta patologica completa. Come da protocollo standard presso le nostre istituzioni, i pazienti che non si sottopongono a intervento chirurgico saranno sottoposti a endoscopia superiore con biopsie insieme a PET-TC per valutare la presenza o l'assenza di una risposta clinica completa.

Valutazione dell'efficacia della palliazione: un membro del team dello studio contatterà ogni paziente una settimana dopo ogni procedura LNSC per aggiornare il punteggio della disfagia di Mellow-Pinkas e EORTC QLQ-OES18. Gli investigatori documenteranno anche se c'era bisogno di uno stent esofageo, tubo di alimentazione enterale o supporto nutrizionale parenterale durante la chemioradioterapia.