Crioterapia para câncer de esôfago localmente avançado

O LNSC será administrado da seguinte forma: até três ciclos de 20 a 40 segundos cada, direcionados ao aspecto mais volumoso do tumor. Durante cada ciclo, uma área de superfície de aproximadamente 2 a 3 cm2 é visada. Até três locais são tratados durante cada sessão. O descongelamento do tecido é verificado entre os ciclos, esperando pelo menos 60 segundos antes do novo tratamento e observando o retorno à cor inicial do tecido e o desaparecimento completo dos cristais de gelo após a reperfusão. Após a conclusão do procedimento, os pacientes serão monitorados na unidade de recuperação por pelo menos 30 minutos. Os pacientes receberão alta após o monitoramento se atenderem aos critérios de alta padrão da unidade de endoscopia.

Intervalos de frequência de dose de crioterapia

1. Duas sessões de LNSC (paciente 1, 2 e 3): 2 sessões de LNSC administradas em intervalos de 2 semanas, seguidas de quimiorradiação concomitante por 5 semanas.
2. Três sessões de LNSC (pacientes 4, 5 e 6): 2 sessões de LNSC administradas em intervalos de 2 semanas, seguidas de quimiorradiação concomitante por 5 semanas. Durante a semana 4 de quimiorradiação, eles receberão uma sessão de LNSC.

3. Quatro sessões de LNSC (pacientes 7, 8 e 9): 2 sessões de LNSC administradas em intervalos de 2 semanas, seguidas de quimiorradiação concomitante por 5 semanas. Durante a semana 2 e a semana 4 de quimiorradiação, eles receberão LNSC (ou seja, - 2 sessões durante a quimiorradiação).

   • Sem DLTs: Se nenhum paciente desenvolver um DLT, os investigadores inscreverão mais 3 pacientes para receber 4 sessões de LNSC conforme descrito anteriormente, a fim de confirmar a segurança.
   • 1 DLT: Se 1 de 3 pacientes desenvolver um DLT, os investigadores inscreverão 3 pacientes adicionais para receber LNSC nessa dose. Se algum dos pacientes inscritos adicionalmente desenvolver um DLT, os investigadores irão inscrever 3 pacientes na dose anterior, para confirmar a segurança da frequência de dose mais baixa.
   • 2 DLTs: Em um determinado intervalo de frequência de dose, se 2 de 3 pacientes desenvolverem um DLT, os investigadores inscreverão 3 pacientes na dose anterior, para confirmar a segurança da frequência de dose mais baixa.

Definição de eventos adversos (EAs) e toxicidade limitante da dose (DLT) Definiremos EAs adversos com base no léxico da Sociedade Americana de Endoscopia Gastrointestinal (ASGE) (Apêndice 2). A relação do AE com o LNSC será classificada usando as 4 categorias a seguir: definitivamente relacionado, provavelmente relacionado, improvável relacionado e definitivamente não relacionado. DLT será definido como qualquer evento adverso grave ou fatal que esteja definitivamente ou provavelmente relacionado ao procedimento de crioterapia (ou seja, - internação não planejada > 10 noites, internação em unidade de terapia intensiva > 1 noite, cirurgia para um evento adverso, incapacidade permanente devido a um evento adverso evento ou morte). Um membro da equipe do estudo entrará em contato com os pacientes e revisará seus registros médicos 48 horas após o procedimento e 1 semana após o procedimento para avaliar eventos adversos (EAs) leves, moderados e graves. Além de registrar quaisquer EAs, o coordenador do estudo entrará em contato com um médico investigador se algum EA for relatado para direcionar o manejo clínico apropriado. Um comitê independente de monitoramento de segurança de dados (DSM) revisará os EAs a cada 3 meses durante o estudo para determinar se o EA foi definitivamente ou provavelmente relacionado ao procedimento LNSC. Além disso, se um evento adverso grave (SAE) for relatado, o DSM se reunirá em uma semana para determinar se o SAE representa um DLT.

Morfologia do tecido, citometria de fluxo e imuno-histoquímica (IHC) Os investigadores irão obter sangue periférico e 6 biópsias da mucosa (2 mm X 2 mm) imediatamente antes da primeira e segunda sessão de crioterapia e no final da quimiorradiação. Os investigadores obterão metade das biópsias do centro e metade das biópsias da periferia do tumor. Se o paciente prosseguir diretamente para a cirurgia após a quimiorradiação sem endoscopia, os investigadores obterão tecido de arquivo do espécime do explante. Os investigadores farão 2 biópsias em 4% de paraformaldeído (PFA) para análise de TILs (1 centro e 1 periferia), 2 biópsias em 4% PFA para análise de IHC (1 centro e 1 periferia) e 2 biópsias para análises exploratórias/backup. Para avaliar a evidência de morte celular imunogênica, os investigadores realizarão IHC em amostras de biópsia para CRT e ELISA em sangue periférico para HMBG1. Um patologista que desconheça a demografia do paciente e a alocação do tratamento classificará a inflamação geral usando critérios padrão e como TILs esparsos, moderados ou pronunciados. Para avaliar o infiltrado imunológico, os investigadores construirão blocos de microarray de tecido (TMA) e analisarão em um imunocolorador automatizado para anticorpos contra os seguintes antígenos: CD3, CD8, CD45R0/FoxP3 e Pan-CK.

Outras variáveis ​​de linha de base da coleta de dados: As variáveis ​​de linha de base incluirão idade, sexo, etnia, histologia do tumor e estágio TNM, localização e comprimento do tumor, presença ou ausência de invasão de órgãos críticos (ou seja, - aorta, traqueia, coração e corpo vertebral), ECOG status de desempenho, escore basal de disfagia de Mellow-Pinkas e uma medida validada de qualidade de vida em câncer de esôfago, o EORTC QLQ-OES18.

Avaliação da resposta patológica/clínica completa: Na conclusão da quimiorradiação neo-adjuvante, os resultados do PET-CT de reestadiamento e explante cirúrgico serão resumidos para documentar a presença ou ausência de uma resposta patológica completa. Como é protocolo padrão em nossas instituições, os pacientes que não são submetidos à cirurgia serão submetidos a endoscopia digestiva alta com biópsias juntamente com PET-CT para avaliar a presença ou ausência de uma resposta clínica completa.

Avaliação da eficácia paliativa: Um membro da equipe do estudo entrará em contato com cada paciente 1 semana após cada procedimento LNSC para atualizar o escore de disfagia de Mellow-Pinkas e o EORTC QLQ-OES18. Os investigadores também documentarão se houve necessidade de um stent esofágico, tubo de alimentação enteral ou suporte nutricional parenteral durante a quimiorradiação.