Kryoterapi for lokalt avanceret spiserørskræft

LNSC vil blive administreret som følger: op til tre cyklusser på 20 til 40 sekunder hver rettet mod det mest omfangsrige aspekt af tumoren. Under hver cyklus tilstræbes et overfladeareal på ca. 2 til 3 cm2. Op til tre steder behandles under hver session. Vævsoptøning verificeres mellem cyklusser ved at vente mindst 60 sekunder før genbehandling og ved at observere en tilbagevenden til basislinjefarven af ​​vævet og fuldstændig forsvinden af ​​iskrystaller efter reperfusion. Efter at proceduren er afsluttet, vil patienterne blive overvåget i genopretningsenheden i mindst 30 minutter. Patienter vil blive udskrevet efter monitorering, hvis de opfylder endoskopienhedens standardudskrivningskriterier.

Kryoterapi dosis frekvens intervaller

1. To LNSC-sessioner (patient 1, 2 og 3): 2 sessioner med LNSC administreret med 2-ugers intervaller, efterfulgt af samtidig kemoradiation i 5 uger.
2. Tre LNSC-sessioner (patienter 4, 5 og 6): 2 sessioner med LNSC administreret med 2-ugers intervaller, efterfulgt af samtidig kemoradiation i 5 uger. I løbet af uge 4 af kemoradiation vil de modtage en session med LNSC.

3. Fire LNSC-sessioner (patienter 7, 8 og 9): 2 sessioner med LNSC administreret med 2-ugers intervaller, efterfulgt af samtidig kemoradiation i 5 uger. I løbet af uge 2 og uge 4 af kemoradiation vil de modtage LNSC (dvs. - 2 sessioner under kemoradiation).

   • Ingen DLT'er: Hvis ingen patient udvikler en DLT, vil efterforskerne indskrive yderligere 3 patienter for at modtage 4 LNSC-sessioner som beskrevet tidligere for at bekræfte sikkerheden.
   • 1 DLT: Hvis 1 ud af 3 patienter udvikler en DLT, vil efterforskerne tilmelde 3 yderligere patienter til at modtage LNSC i den dosis. Hvis nogen af ​​de yderligere indrullerede patienter udvikler en DLT, vil efterforskerne indskrive 3 patienter ved den tidligere dosis for at bekræfte sikkerheden ved den lavere dosisfrekvens.
   • 2 DLT'er: Ved et givet dosisfrekvensinterval, hvis 2 ud af 3 patienter udvikler en DLT, vil efterforskerne indskrive 3 patienter ved den tidligere dosis for at bekræfte sikkerheden ved den lavere dosisfrekvens.

Definition af uønskede hændelser (AE'er) og dosisbegrænsende toksicitet (DLT) Vi vil definere uønskede hændelser baseret på American Society of Gastrointestinal Endoscopy (ASGE) leksikon (bilag 2). Relationen mellem AE og LNSC vil blive klassificeret ved hjælp af følgende 4 kategorier: definitivt relateret, sandsynligt relateret, usandsynligt relateret og absolut ikke relateret. DLT vil blive defineret som enhver alvorlig eller fatal bivirkning, der er bestemt eller sandsynligt relateret til kryoterapiproceduren (dvs. - uplanlagt indlæggelse > 10 nætter, intensiv afdeling > 1 nat, operation for en bivirkning, permanent invaliditet på grund af en bivirkning begivenhed eller død). Et medlem af undersøgelsesteamet vil kontakte patienter og gennemgå deres lægejournaler 48 timer efter proceduren og 1 uge efter proceduren for at vurdere for milde, moderate og alvorlige bivirkninger (AE'er). Ud over at registrere eventuelle bivirkninger, vil undersøgelseskoordinatoren kontakte en lægeudreder, hvis der er rapporteret bivirkninger for at dirigere passende klinisk behandling. En uafhængig datasikkerhedsovervågningskomité (DSM) vil gennemgå AE'er hver 3. måned i undersøgelsens varighed for at afgøre, om AE'en var bestemt eller sandsynligt relateret til LNSC-proceduren. Derudover, hvis en alvorlig uønsket hændelse (SAE) rapporteres, mødes DSM inden for en uge for at afgøre, om SAE repræsenterer en DLT.

Vævsmorfologi, flowcytometri og immunhistokemi (IHC) Efterforskerne vil opnå perifert blod og 6 slimhindebiopsier (2 mm X 2 mm) umiddelbart før den første og anden session med kryoterapi og ved slutningen af ​​kemoradiation. Efterforskerne vil få halvdelen af ​​biopsierne fra midten og halvdelen af ​​biopsierne fra periferien af ​​tumoren. Hvis patienten fortsætter direkte til operation efter kemoradiation uden endoskopi, vil efterforskerne få arkivvæv fra eksplantatprøven. Efterforskerne vil placere 2 biopsier i 4 % paraformaldehyd (PFA) til TILs-analyse (1 center og 1 periferi), 2 biopsier i 4 % PFA til IHC-analyse (1 center og 1 periferi) og 2 biopsier til eksplorative analyser/backup. For at vurdere for tegn på immunogen celledød vil efterforskerne udføre IHC på biopsiprøver til CRT og ELISA på perifert blod for HMBG1. En patolog, der er blindet for patientdemografi, og behandlingstildeling vil gradere overordnet inflammation ved hjælp af standardkriterier og som sparsomme, moderate eller udtalte TIL'er. For at vurdere immuninfiltratet vil efterforskerne konstruere vævsmikroarray (TMA) blokke og analysere i en automatiseret immunfarver for antistoffer mod følgende antigener: CD3, CD8, CD45R0/FoxP3 og Pan-CK.

Andre dataindsamling Baselinevariabler: Baselinevariabler vil omfatte alder, køn, etnicitet, tumorhistologi og TNM-stadium, tumorens placering og længde, tilstedeværelse eller fravær af kritisk organinvasion (dvs. - aorta, luftrør, hjerte og hvirvellegeme), ECOG præstationsstatus, baseline Mellow-Pinkas dysfagi-score og et valideret mål for livskvalitet i esophageal cancer, EORTC QLQ-OES18.

Vurdering af patologisk/klinisk fuldstændig respons: Ved afslutningen af ​​neo-adjuverende kemoradiation vil resultaterne af re-stadieinddelingen af ​​PET-CT og kirurgisk eksplantat blive abstraheret for at dokumentere tilstedeværelse eller fravær af en patologisk fuldstændig respons. Som det er standardprotokol på vores institutioner, vil patienter, der ikke bliver opereret, gennemgå øvre endoskopi med biopsier sammen med PET-CT for at vurdere tilstedeværelsen eller fraværet af et klinisk komplet respons.

Vurdering af palliationseffektivitet: Et medlem af undersøgelsesteamet vil kontakte hver patient 1 uge efter hver LNSC-procedure for at opdatere Mellow-Pinkas dysfagi-score og EORTC QLQ-OES18. Efterforskerne vil også dokumentere, om der var behov for en esophageal stent, enteral ernæringssonde eller parenteral ernæringsstøtte under kemoradiation.