Kryoterapie u lokálně pokročilého karcinomu jícnu

LNSC bude podáván následovně: až tři cykly po 20 až 40 sekundách, z nichž každý bude zaměřen na nejobjemnější aspekt nádoru. Během každého cyklu je cílena plocha o velikosti přibližně 2 až 3 cm2. Během každého sezení jsou ošetřena až tři místa. Rozmrazování tkáně se ověřuje mezi cykly čekáním alespoň 60 sekund před opětovným ošetřením a pozorováním návratu k základní barvě tkáně a úplného vymizení ledových krystalů po reperfuzi. Po ukončení procedury budou pacienti sledováni na zotavovací jednotce po dobu nejméně 30 minut. Pacienti budou po sledování propuštěni, pokud splňují standardní propouštěcí kritéria endoskopické jednotky.

Frekvenční intervaly dávek kryoterapie

1. Dvě sezení LNSC (pacient 1, 2 a 3): 2 sezení LNSC podávané ve 2týdenních intervalech, po nichž následuje souběžná chemoradiace po dobu 5 týdnů.
2. Tři sezení LNSC (pacienti 4, 5 a 6): 2 sezení LNSC podávané ve 2týdenních intervalech, po nichž následuje souběžná chemoradiace po dobu 5 týdnů. Během 4. týdne chemoradiace absolvují sezení LNSC.

3. Čtyři sezení LNSC (pacienti 7, 8 a 9): 2 sezení LNSC podávané ve 2týdenních intervalech, po nichž následuje souběžná chemoradiace po dobu 5 týdnů. Během týdne 2 a týdne 4 chemoradiace dostanou LNSC (tj. - 2 sezení během chemoradiace).

   • Žádné DLT: Pokud se u žádného pacienta nevyvine DLT, pak zkoušející zaregistrují další 3 pacienty, kteří podstoupí 4 sezení LNSC, jak bylo popsáno výše, aby se potvrdila bezpečnost.
   • 1 DLT: Pokud se u 1 ze 3 pacientů vyvine DLT, pak zkoušející zařadí 3 další pacienty, kteří budou dostávat LNSC v této dávce. Pokud se u některého z dodatečně zařazených pacientů rozvine DLT, zkoušející zařadí 3 pacienty s předchozí dávkou, aby potvrdili bezpečnost frekvence nižších dávek.
   • 2 DLT: Pokud se u 2 ze 3 pacientů vyvine DLT v daném intervalu dávkové frekvence, pak výzkumníci zařadí 3 pacienty s předchozí dávkou, aby potvrdili bezpečnost nižší frekvence dávek.

Definice nežádoucích příhod (AE) a toxicity limitující dávku (DLT) Nežádoucí AE definujeme na základě lexikonu Americké společnosti pro gastrointestinální endoskopii (ASGE) (příloha 2). Vztah AE k LNSC bude klasifikován pomocí následujících 4 kategorií: určitě souvisí, pravděpodobně souvisí, nepravděpodobně souvisí a rozhodně nesouvisí. DLT bude definována jako jakákoli závažná nebo fatální nežádoucí příhoda, která určitě nebo pravděpodobně souvisí s kryoterapeutickým postupem (tj. neplánovaný příjem > 10 nocí, příjem na jednotku intenzivní péče > 1 noc, operace pro nežádoucí příhodu, trvalá invalidita v důsledku nežádoucího účinku událost nebo smrt). Člen studijního týmu bude kontaktovat pacienty a zkontroluje jejich zdravotní záznamy 48 hodin po zákroku a 1 týden po zákroku, aby vyhodnotil mírné, střední a závažné nežádoucí účinky (AE). Kromě zaznamenávání jakýchkoli nežádoucích účinků bude koordinátor studie kontaktovat zkoušejícího lékaře, pokud jsou hlášeny jakékoli nežádoucí účinky, aby nařídil vhodné klinické řízení. Nezávislá komise pro monitorování bezpečnosti dat (DSM) přezkoumá AE každé 3 měsíce po dobu trvání studie, aby určila, zda AE rozhodně nebo pravděpodobně souvisela s postupem LNSC. Navíc, pokud je hlášena závažná nežádoucí příhoda (SAE), pak se DSM sejde do jednoho týdne, aby určil, zda SAE představuje DLT.

Tkáňová morfologie, průtoková cytometrie a imunohistochemie (IHC) Výzkumníci získají periferní krev a 6 slizničních biopsií (2 mm x 2 mm) bezprostředně před prvním a druhým sezením kryoterapie a na konci chemoradiace. Vyšetřovatelé získají polovinu biopsií z centra a polovinu biopsií z periferie nádoru. Pokud pacient po chemoradiaci bez endoskopie přistoupí přímo k operaci, pak vyšetřovatelé získají archivní tkáň ze vzorku explantátu. Vyšetřovatelé umístí 2 biopsie ve 4% paraformaldehydu (PFA) pro analýzu TIL (1 centrum a 1 periferie), 2 biopsie ve 4% PFA pro analýzu IHC (1 centrum a 1 periferie) a 2 biopsie pro průzkumné analýzy/zálohu. K posouzení důkazů imunogenní buněčné smrti provedou výzkumníci IHC na bioptických vzorcích pro CRT a ELISA na periferní krvi pro HMBG1. Patolog zaslepený demografickým údajem pacienta a alokací léčby bude hodnotit celkový zánět pomocí standardních kritérií a jako řídké, střední nebo výrazné TIL. K posouzení imunitního infiltrátu zkonstruují výzkumníci bloky tkáňového mikročipu (TMA) a analyzují v automatickém imunobarviči protilátky proti následujícím antigenům: CD3, CD8, CD45RO/FoxP3 a Pan-CK.

Další základní proměnné sběru dat: Výchozí proměnné budou zahrnovat věk, pohlaví, etnický původ, histologii nádoru a stadium TNM, umístění a délku nádoru, přítomnost nebo nepřítomnost invaze kritických orgánů (tj. aorty, průdušnice, srdce a obratlového těla), ECOG výkonnostní stav, výchozí skóre Mellow-Pinkasovy dysfagie a ověřené měřítko kvality života u karcinomu jícnu, EORTC QLQ-OES18.

Posouzení patologické/klinické kompletní odpovědi: Po dokončení neoadjuvantní chemoradiace budou odebrány výsledky změny stadia PET-CT a chirurgického explantátu, aby se zdokumentovala přítomnost nebo nepřítomnost kompletní patologické odpovědi. Jak je standardním protokolem v našich institucích, pacienti, kteří nepodstoupí operaci, podstoupí horní endoskopii s biopsií spolu s PET-CT k posouzení přítomnosti nebo nepřítomnosti úplné klinické odpovědi.

Posouzení účinnosti paliace: Člen studijního týmu bude kontaktovat každého pacienta 1 týden po každém postupu LNSC, aby aktualizoval skóre Mellow-Pinkasovy dysfagie a EORTC QLQ-OES18. Vyšetřovatelé také zdokumentují, zda během chemoradiace bylo potřeba jícnového stentu, enterální vyživovací sondy nebo parenterální nutriční podpory.