Kryoterapi för lokalt avancerad esofaguscancer

LNSC kommer att administreras enligt följande: upp till tre cykler på 20 till 40 sekunder vardera riktade mot den skrymmande aspekten av tumören. Under varje cykel målsätts en yta på cirka 2 till 3 cm2. Upp till tre platser behandlas under varje session. Vävnadsupptining verifieras mellan cyklerna genom att vänta minst 60 sekunder innan återbehandling, och genom att observera en återgång till baslinjefärgen på vävnaden och fullständigt försvinnande av iskristaller efter reperfusion. Efter att proceduren är klar kommer patienter att övervakas i återhämtningsenheten i minst 30 minuter. Patienterna kommer att skrivas ut efter övervakning om de uppfyller endoskopienhetens standardutskrivningskriterier.

Dosfrekvensintervall för kryoterapi

1. Två LNSC-sessioner (patient 1, 2 och 3): 2 sessioner med LNSC administrerade med 2-veckors intervall, följt av samtidig kemoradiation i 5 veckor.
2. Tre LNSC-sessioner (patienter 4, 5 och 6): 2 sessioner med LNSC administrerade med 2-veckors intervall, följt av samtidig chemoradiation i 5 veckor. Under vecka 4 av chemoradiation kommer de att få en session med LNSC.

3. Fyra LNSC-sessioner (patienter 7, 8 och 9): 2 sessioner av LNSC administrerade med 2-veckors intervall, följt av samtidig chemoradiation i 5 veckor. Under vecka 2 och vecka 4 av kemoradiation kommer de att få LNSC (dvs - 2 sessioner under kemoradiation).

   • Inga DLT: Om ingen patient utvecklar en DLT, kommer utredarna att registrera ytterligare 3 patienter för att få 4 LNSC-sessioner som beskrivits tidigare, för att bekräfta säkerheten.
   • 1 DLT: Om 1 av 3 patienter utvecklar en DLT, kommer utredarna att registrera ytterligare 3 patienter för att få LNSC i den dosen. Om någon av de ytterligare inskrivna patienterna utvecklar en DLT, kommer utredarna att rekrytera 3 patienter vid den tidigare dosen, för att bekräfta säkerheten för den lägre dosfrekvensen.
   • 2 DLT: Vid ett givet dosintervall, om 2 av 3 patienter utvecklar en DLT, kommer utredarna att rekrytera 3 patienter vid den föregående dosen, för att bekräfta säkerheten för den lägre dosfrekvensen.

Definition av biverkningar (AE) och dosbegränsande toxicitet (DLT) Vi kommer att definiera biverkningar baserat på American Society of Gastrointestinal Endoscopy (ASGE) lexikon (bilaga 2). Relationen mellan AE och LNSC kommer att klassificeras med hjälp av följande fyra kategorier: definitivt relaterad, sannolikt relaterad, osannolikt relaterad och definitivt inte relaterad. DLT kommer att definieras som alla allvarliga eller dödliga biverkningar som definitivt eller sannolikt är relaterade till kryoterapiproceduren (dvs - oplanerad inläggning > 10 nätter, intensivvårdsavdelning > 1 natt, operation för en biverkning, permanent funktionsnedsättning på grund av en biverkning händelse eller död). En medlem av studieteamet kommer att kontakta patienter och granska deras journaler 48 timmar efter ingreppet och 1 vecka efter ingreppet för att bedöma för milda, måttliga och allvarliga biverkningar (AE). Förutom att registrera eventuella biverkningar kommer studiekoordinatorn att kontakta en läkare om några biverkningar rapporteras för att styra lämplig klinisk hantering. En oberoende kommitté för datasäkerhetsövervakning (DSM) kommer att granska biverkningar var tredje månad under hela studien för att avgöra om biverkningen definitivt eller sannolikt var relaterad till LNSC-proceduren. Dessutom, om en allvarlig biverkning (SAE) rapporteras, kommer DSM att träffas inom en vecka för att avgöra om SAE representerar en DLT.

Vävnadsmorfologi, flödescytometri och immunhistokemi (IHC) Utredarna kommer att erhålla perifert blod och 6 slemhinnebiopsier (2 mm X 2 mm) omedelbart före den första och andra sessionen av kryoterapi, och i slutet av kemoradiationen. Utredarna kommer att få hälften av biopsierna från centrum och hälften av biopsierna från tumörens periferi. Om patienten fortsätter direkt till operation efter kemoradiation utan endoskopi, kommer utredarna att erhålla arkivvävnad från explantatprovet. Utredarna kommer att placera 2 biopsier i 4 % paraformaldehyd (PFA) för TILs-analys (1 centrum och 1 periferi), 2 biopsier i 4 % PFA för IHC-analys (1 centrum och 1 periferi) och 2 biopsier för explorativa analyser/backup. För att bedöma bevis på immunogen celldöd kommer utredarna att utföra IHC på biopsiprover för CRT och ELISA på perifert blod för HMBG1. En patolog som är blind för patientens demografi och behandlingstilldelning kommer att gradera den övergripande inflammationen med standardkriterier och som glesa, måttliga eller uttalade TILs. För att bedöma immuninfiltratet kommer utredarna att konstruera vävnadsmikroarray-block (TMA) och analysera i en automatisk immunfärgare för antikroppar mot följande antigener: CD3, CD8, CD45R0/FoxP3 och Pan-CK.

Andra datainsamling Baslinjevariabler: Baslinjevariabler kommer att inkludera ålder, kön, etnicitet, tumörhistologi och TNM-stadium, tumörens läge och längd, närvaro eller frånvaro av kritisk organinvasion (dvs - aorta, luftstrupe, hjärta och kotkropp), ECOG prestationsstatus, grundlinje Mellow-Pinkas dysfagipoäng och ett validerat mått på livskvalitet vid matstrupscancer, EORTC QLQ-OES18.

Bedömning av patologiskt/kliniskt fullständigt svar: Vid slutförandet av neo-adjuvant kemoradiation, kommer resultaten från omstadieindelningen av PET-CT och kirurgiskt explantat att abstraheras för att dokumentera närvaro eller frånvaro av ett patologiskt fullständigt svar. Som är standardprotokoll vid våra institutioner kommer patienter som inte genomgår operation genomgå övre endoskopi med biopsier tillsammans med PET-CT för att bedöma förekomsten eller frånvaron av ett kliniskt fullständigt svar.

Bedömning av palliationseffekt: En medlem i studieteamet kommer att kontakta varje patient 1 vecka efter varje LNSC-procedur för att uppdatera Mellow-Pinkas dysfagipoäng och EORTC QLQ-OES18. Utredarna kommer också att dokumentera om det fanns något behov av en esofagusstent, enteral matningssond eller parenteralt näringsstöd under kemoradiation.