Cryotherapie voor lokaal gevorderde slokdarmkanker

LNSC wordt als volgt toegediend: maximaal drie cycli van 20 tot 40 seconden, elk gericht op het grootste deel van de tumor. Tijdens elke cyclus wordt gestreefd naar een oppervlakte van ongeveer 2 tot 3 cm2. Tijdens elke sessie worden maximaal drie plaatsen behandeld. Weefselontdooiing wordt tussen de cycli gecontroleerd door ten minste 60 seconden te wachten alvorens opnieuw te behandelen, en door te observeren dat het weefsel terugkeert naar de basiskleur en de ijskristallen volledig verdwijnen na reperfusie. Nadat de procedure is voltooid, worden patiënten gedurende minimaal 30 minuten op de recovery-afdeling gemonitord. Patiënten worden na monitoring ontslagen als ze voldoen aan de standaard ontslagcriteria van de endoscopie-afdeling.

Cryotherapie dosisfrequentie-intervallen

1. Twee LNSC-sessies (patiënt 1, 2 en 3): 2 sessies LNSC toegediend met tussenpozen van 2 weken, gevolgd door gelijktijdige chemoradiatie gedurende 5 weken.
2. Drie LNSC-sessies (patiënten 4, 5 en 6): 2 sessies LNSC toegediend met tussenpozen van 2 weken, gevolgd door gelijktijdige chemoradiatie gedurende 5 weken. In week 4 van de chemoradiatie krijgen ze een sessie LNSC.

3. Vier LNSC-sessies (patiënten 7, 8 en 9): 2 sessies LNSC toegediend met tussenpozen van 2 weken, gevolgd door gelijktijdige chemoradiatie gedurende 5 weken. In week 2 en week 4 van de chemoradiatie krijgen ze LNSC (d.w.z. - 2 sessies tijdens chemoradiatie).

   • Geen DLT's: Als geen enkele patiënt een DLT ontwikkelt, zullen de onderzoekers nog eens 3 patiënten inschrijven voor 4 LNSC-sessies, zoals eerder beschreven, om de veiligheid te bevestigen.
   • 1 DLT: als 1 op de 3 patiënten een DLT ontwikkelt, zullen de onderzoekers 3 extra patiënten inschrijven om LNSC met die dosis te krijgen. Als een van de extra ingeschreven patiënten een DLT ontwikkelt, zullen de onderzoekers 3 patiënten inschrijven met de vorige dosis, om de veiligheid van de lagere dosisfrequentie te bevestigen.
   • 2 DLT's: Als bij een gegeven dosisfrequentie-interval 2 van de 3 patiënten een DLT ontwikkelen, zullen de onderzoekers 3 patiënten inschrijven met de vorige dosis, om de veiligheid van de lagere dosisfrequentie te bevestigen.

Definitie van bijwerkingen (AE's) en dosisbeperkende toxiciteit (DLT) We zullen nadelige bijwerkingen definiëren op basis van het lexicon van de American Society of Gastrointestinal Endoscopie (ASGE) (bijlage 2). De relatie van de AE ​​met LNSC wordt geclassificeerd aan de hand van de volgende 4 categorieën: zeker gerelateerd, waarschijnlijk gerelateerd, onwaarschijnlijk gerelateerd en absoluut niet gerelateerd. DLT wordt gedefinieerd als elke ernstige of dodelijke bijwerking die zeker of waarschijnlijk verband houdt met de cryotherapieprocedure (d.w.z. - ongeplande opname > 10 nachten, opname op de intensive care > 1 nacht, operatie voor een bijwerking, blijvende invaliditeit als gevolg van een bijwerking). gebeurtenis of overlijden). Een lid van het onderzoeksteam zal 48 uur na de procedure en 1 week na de procedure contact opnemen met patiënten en hun medische dossiers bekijken om te beoordelen op milde, matige en ernstige bijwerkingen (AE's). Naast het registreren van eventuele bijwerkingen, zal de studiecoördinator contact opnemen met een arts-onderzoeker als er bijwerkingen worden gemeld om het juiste klinische management te sturen. Een onafhankelijke commissie voor gegevensveiligheidsmonitoring (DSM) zal gedurende het onderzoek elke 3 maanden AE's beoordelen om te bepalen of de AE ​​definitief of waarschijnlijk verband houdt met de LNSC-procedure. Bovendien, als een ernstige bijwerking (SAE) wordt gemeld, zal de DSM binnen een week bijeenkomen om te bepalen of de SAE een DLT vertegenwoordigt.

Weefselmorfologie, flowcytometrie en immunohistochemie (IHC) De onderzoekers nemen perifeer bloed en 6 mucosale biopsieën (2 mm x 2 mm) onmiddellijk voorafgaand aan de eerste en tweede sessie van cryotherapie en aan het einde van chemoradiatie. De onderzoekers nemen de helft van de biopten uit het midden en de helft van de biopsieën uit de periferie van de tumor. Als de patiënt na chemoradiatie direct wordt geopereerd zonder endoscopie, zullen de onderzoekers archiefmateriaal verkrijgen van het explantaatmonster. De onderzoekers plaatsen 2 biopsieën in 4% paraformaldehyde (PFA) voor TIL-analyse (1 centrum en 1 periferie), 2 biopsieën in 4% PFA voor IHC-analyse (1 centrum en 1 periferie) en 2 biopsieën voor verkennende analyses/back-up. Om te beoordelen op bewijs van immunogene celdood, zullen de onderzoekers IHC uitvoeren op biopsiespecimens voor CRT en ELISA op perifeer bloed voor HMBG1. Een patholoog die blind is voor de demografische gegevens van de patiënt en de toewijzing van de behandeling zal de algehele ontsteking beoordelen aan de hand van standaardcriteria en als schaarse, matige of uitgesproken TIL's. Om het immuuninfiltraat te beoordelen, zullen de onderzoekers tissue microarray (TMA) -blokken construeren en in een geautomatiseerde immunostainer analyseren op antilichamen tegen de volgende antigenen: CD3, CD8, CD45R0 / FoxP3 en Pan-CK.

Andere gegevensverzameling Baseline-variabelen: Baseline-variabelen omvatten leeftijd, geslacht, etniciteit, tumorhistologie en TNM-stadium, locatie en lengte van de tumor, aanwezigheid of afwezigheid van kritieke orgaaninvasie (d.w.z. - aorta, luchtpijp, hart en wervellichaam), ECOG prestatiestatus, baseline Mellow-Pinkas dysfagiescore en een gevalideerde maatstaf voor kwaliteit van leven bij slokdarmkanker, de EORTC QLQ-OES18.

Beoordeling van pathologische/klinische complete respons: Na voltooiing van neo-adjuvante chemoradiatie zullen de resultaten van de re-staging PET-CT en chirurgische explantatie worden geabstraheerd om de aan- of afwezigheid van een pathologische complete respons te documenteren. Zoals het standaardprotocol is in onze instellingen, zullen patiënten die geen operatie ondergaan een bovenste endoscopie ondergaan met biopsieën samen met PET-CT om de aan- of afwezigheid van een klinisch volledige respons te beoordelen.

Beoordeling van de werkzaamheid van palliatie: Een lid van het onderzoeksteam neemt 1 week na elke LNSC-procedure contact op met elke patiënt om de Mellow-Pinkas-dysfagiescore en EORTC QLQ-OES18 bij te werken. De onderzoekers zullen ook documenteren of er tijdens chemoradiatie behoefte was aan een slokdarmstent, enterale voedingssonde of parenterale voeding.