Krioterápia lokálisan előrehaladott nyelőcsőrák esetén

Az LNSC-t a következőképpen adják be: legfeljebb három, egyenként 20-40 másodperces ciklus, amely a daganat legkiterjedtebb aspektusára irányul. Minden ciklus során körülbelül 2-3 cm2 felületet céloznak meg. Egy munkamenet során legfeljebb három helyet kezelnek. A szövetek felolvadását a ciklusok között úgy ellenőrizzük, hogy legalább 60 másodpercet várunk az újbóli kezelés előtt, és megfigyeljük a szövet alapszínének visszatérését és a jégkristályok teljes eltűnését a reperfúziót követően. Az eljárás befejezése után a betegeket legalább 30 percig megfigyelés alatt tartják a helyreállítási osztályon. A monitorozás után elbocsátják a betegeket, ha megfelelnek az endoszkópos egység standard elbocsátási kritériumainak.

A krioterápia adagolási gyakorisága

1. Két LNSC kezelés (1., 2. és 3. beteg): 2 LNSC kezelés 2 hetes időközönként, majd egyidejű kemoradiáció 5 héten keresztül.
2. Három LNSC kezelés (4., 5. és 6. beteg): 2 LNSC kezelés 2 hetes időközönként, majd egyidejű kemoradiáció 5 héten keresztül. A kemoradiáció 4. hetében LNSC kezelést kapnak.

3. Négy LNSC kezelés (7., 8. és 9. beteg): 2 LNSC kezelés 2 hetes időközönként, majd egyidejű kemoradiáció 5 héten keresztül. A kemosugárzás 2. és 4. hetében LNSC-t kapnak (azaz - 2 alkalom a kemoradiáció alatt).

   • Nincsenek DLT-k: Ha egyetlen betegnél sem alakul ki DLT, akkor a vizsgálatot végzők további 3 beteget vesznek fel 4 LNSC kezelésre a korábban leírtak szerint, a biztonság megerősítése érdekében.
   • 1 DLT: Ha 3 beteg közül 1-nél alakul ki DLT, akkor a vizsgálók további 3 beteget vonnak be, hogy LNSC-t kapjanak ebben a dózisban. Ha a további bevont betegek közül bármelyiknél DLT alakul ki, a vizsgálók 3 beteget vonnak be az előző adaggal, hogy megerősítsék az alacsonyabb dózis gyakoriságának biztonságosságát.
   • 2 DLT: Adott adagolási gyakorisági intervallumon, ha 3 betegből 2-nél alakul ki DLT, akkor a vizsgálók 3 beteget vonnak be az előző dózisban, hogy megerősítsék az alacsonyabb dózis gyakoriságának biztonságosságát.

A nemkívánatos események (AE) és a dóziskorlátozó toxicitás (DLT) meghatározása A káros mellékhatásokat az American Society of Gastrointestinal Endoscopy (ASGE) lexikonja alapján fogjuk meghatározni (2. melléklet). Az AE és az LNSC kapcsolatát a következő 4 kategória alapján osztályozzuk: határozottan kapcsolódó, valószínűleg kapcsolódó, valószínűtlenül kapcsolódó és határozottan nem kapcsolódó. DLT-nek minősül minden olyan súlyos vagy végzetes nemkívánatos esemény, amely egyértelműen vagy valószínűleg a krioterápiás eljáráshoz kapcsolódik (azaz - nem tervezett felvétel > 10 éjszaka, intenzív osztályos felvétel > 1 éjszaka, műtét nemkívánatos esemény miatt, maradandó rokkantság kedvezőtlen hatás miatt esemény vagy halál). A vizsgálati csoport egyik tagja felveszi a kapcsolatot a betegekkel, és áttekinti az orvosi feljegyzéseiket az eljárás után 48 órával, valamint 1 héttel az eljárás után, hogy felmérje az enyhe, közepes és súlyos nemkívánatos eseményeket (AE). Az esetleges mellékhatások rögzítése mellett a vizsgálati koordinátor kapcsolatba lép a vizsgálóorvossal, ha bármilyen nemkívánatos eseményt jelentenek a megfelelő klinikai kezelés irányítása érdekében. Egy független adatbiztonsági megfigyelő (DSM) bizottság 3 havonta felülvizsgálja az AE-ket a vizsgálat időtartama alatt, hogy megállapítsa, hogy az AE határozottan vagy valószínű kapcsolatban állt-e az LNSC eljárással. Ezenkívül, ha súlyos nemkívánatos eseményt (SAE) jelentenek, a DSM egy héten belül találkozik, hogy megállapítsa, hogy a SAE DLT-t jelent-e.

Szöveti morfológia, áramlási citometria és immunhisztokémia (IHC) A vizsgálók perifériás vért és 6 nyálkahártya biopsziát (2 mm x 2 mm) vesznek közvetlenül a krioterápia első és második szakasza előtt, valamint a kemoradiáció végén. A kutatók a biopsziák felét a központból, a biopsziák felét a perifériáról veszik. Ha a páciens endoszkópia nélküli kemoradiációt követően közvetlenül a műtétre lép, akkor a vizsgálók archív szövetet nyernek az explantátumból. A vizsgálók 2 biopsziát helyeznek el 4%-os paraformaldehidben (PFA) a TIL-analízishez (1 központ és 1 periféria), 2 biopsziát 4%-os PFA-ban az IHC analízishez (1 központ és 1 periféria), és 2 biopsziát a feltáró analízishez/mentéshez. Az immunogén sejthalál bizonyítékának felmérése érdekében a vizsgálók IHC-t végeznek a biopsziás mintákon CRT-hez, és ELISA-t a perifériás véren HMBG1-hez. Egy patológus, aki nem ismeri a betegek demográfiai adatait és a kezelés kijelölését, az általános gyulladást standard kritériumok és ritka, közepes vagy kifejezett TIL-ek alapján minősíti. Az immuninfiltrátum értékeléséhez a vizsgálók szöveti mikroarray (TMA) blokkokat készítenek, és egy automata immunfestőben elemzik a következő antigének elleni antitesteket: CD3, CD8, CD45R0/FoxP3 és Pan-CK.

Egyéb adatgyűjtési alapváltozók: Az alapváltozók közé tartozik az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás, a tumorszövettan és a TNM-stádium, a daganat helye és hossza, a kritikus szervi invázió megléte vagy hiánya (azaz aorta, légcső, szív és csigolyatest), ECOG a teljesítmény állapota, a kiindulási Mellow-Pinkas dysphagia pontszám és az életminőség validált mérőszáma nyelőcsőrákban, az EORTC QLQ-OES18.

A kóros/klinikai teljes válasz értékelése: A neoadjuváns kemoradiáció befejeztével a re-staging PET-CT és a műtéti explantátum eredményeit absztrahálják, hogy dokumentálják a patológiás teljes válasz meglétét vagy hiányát. Intézményeink szokásos protokollja szerint a műtéten nem átesett betegeknél felső endoszkópiát vetnek alá biopsziával, valamint PET-CT-vel, hogy megállapítsák a klinikai teljes válasz meglétét vagy hiányát.

A palliáció hatékonyságának értékelése: A vizsgálati csoport egy tagja minden egyes LNSC-eljárás után 1 héttel felveszi a kapcsolatot minden pácienssel, hogy frissítse a Mellow-Pinkas dysphagia pontszámát és az EORTC QLQ-OES18-at. A vizsgálók azt is dokumentálják, hogy a kemoradiáció során szükség volt-e nyelőcsőstentre, enterális tápszondára vagy parenterális táplálásra.